药物毒理学复习要点药物理学复习要点.doc

第二章 药物毒性代谢动力学 1.毒代动力学的研究目的：1）.描述药物在动物的全身暴露及其与毒性剂量和时间的关系；2）了解毒性研究中药物暴露量与毒理学结果之间的关系；3）描述重复给药的暴露延长对代谢过程（包括代谢酶）的影响；4）评价药物在不同种属、性别、年龄、生理及病理状态下的毒性反应；5）评价毒理学试验间的关联性、毒理学实验与药效学试验的关联性、毒理学结果对临床试验特别是临床I期试验的支持作用；6）阐明药物的制毒机制和毒性发生、发展规律；7）为进一步的非临床毒性研究设计和临床试验的给药剂量设置和药物的安全性评价提供资料。 2.毒代动力学的研究内容： 1）单次给药毒性研究：即急性毒性研究，指动物一次（或24h内多次）给予受试物后，一定时间内所产生的毒性反应。 单次给药的毒性研究一般用两种啮齿类动物或一种啮齿类和一种非啮齿类动物。 常用的方法有：最大耐受量法、最大给药量法、半数致死量法、固定剂量法、序贯法、近似致死剂量法和积累剂量设计法。（前四种方法常用于啮齿类动物，后两种方法主要用于非啮齿类动物） 2）重复给药毒性研究：也称长期毒性研究，通过长期的重复给药显示动物的毒性，预测药物可能对人的不良反应，降低其临床用药风险。 重复给药毒代动力学研究的信息：全身暴露情况、性别和种属差异、剂量相关性、蓄积程度、肝药酶的变化等。 一般先提供4周给药的毒代动力学资料，以支持一期临床研究。然后在啮齿动物（如大鼠）进行可长达6个月月和非啮齿动物（如Beagle犬）9个月（国内）或12个月（国外）的进一步的重复给药毒性的毒代动力学研究。 进行4周给药的肚带动力学研究，一般在给药的首日、末日和4周期间测定各剂量组合对照组的药物浓度，观察AUC和稳态浓度的变化。采样时间可根据毒代动力学而定，但通常是给药后0.5、1、2、4、8、12、24h。 3）组织分布研究 4）遗传毒性研究 5）致突变、致畸、致癌试验 6）生殖毒性研究：主要研究药物对生殖能力、胚胎和胎儿生长发育及分娩前后动物的影响。 3.房室模型 复杂的房室模型可由一个中央室连接数个外周室组成。方式的归属与器官、组织的血流量、生物膜的通透性以及药物的性质有关，而不代表体内真正的解剖位置。常见的有一室模型、二室模型和三室模型，并配以相应的数学方程式。 4.主要参数：消除率、速率常数、消除半衰期、表观分布容积、曲线下面积、生物利用度、药峰浓度、达峰时间、稳态浓度、峰浓度和谷浓度、蓄积因子。 5.毒代动力学研究的试验设计原则 1）药物暴露 2）采样时间和采血量：通常的采样时间在给药后0.5、1、2、4、8、12和24h。啮齿动物通常采血0.25~0.5ml/d，而非啮齿动物为1ml/d。 3）给药剂量：一般先进行预实验，在此基础上确定高、中、低3个剂量。 低剂量：常相当于人拟用的高剂量或动物实验的有效剂量； 中剂量：出现轻微毒性的剂量，通常是低剂量暴露的合适倍数和高剂量暴露的合适分数。 高剂量：出现明显毒性的剂量。 4）动物数 5）给药途径：改变给药途径时应比较两种给药途径下原药和/或其代谢物（AUC和Cmax）的全身暴露。 6）性别和年龄：有些药物在体内的代谢存在性别差异，应分别进行雌雄动物体内的毒代动力学研究。儿科用药有必要在幼年动物进行毒代动力学研究。 7）在下列情况，需注意测定代谢物的暴露：a、受试物作为“前药”且其代谢物是主要活性成分；b、代谢物具有药理或毒理活性，可导致组织器官反应；c、药物在体内代谢，毒性研究只能通过测定代谢物浓度来进行暴露评估。 8）统计学分析：常用均数±标准差表示，通常不需要高精度的统计学处理。 9）分析方法：分析物（药物和代谢物）和基质（生物体液或组织）分析方法应排除样本中内源性物质的干扰。通常选择血浆、血清或全血作为研究的基质。如果药物是消旋体或其他对映异构体的混合物，对所选的分析物（消旋体或对映异构体）应进行附加说明。 10）其他：熔点、沸点等。 第三章 药物对肝脏的毒性作用 1.四氯化碳引起肝损害的机理：四氯化碳是工人的典型的肝脏毒物，毒性较强。其急性作用主要是引起脂质过氧化，变性和细胞膜结构的破坏，是直接肝脏毒物，但它又可通过游离基引起细胞大分子发生烷化作用而致癌，故又可作为间接肝脏毒物。四氯化碳造成产生游离基直接作用于肝细胞造成肝坏死，又通过破坏内质网结构或抑制某些酶的活性，使脂蛋白及组成脂蛋白的磷脂、蛋白质合成发生障碍，以致不能将脂肪运输出去，造成脂肪在肝细胞内堆积形成脂肪肝。 2.按病因学分类的肝脏毒物的性质和特点 分类 预测性 发生率 实验复制 与剂量关系 机制 组织学表现 举例 防治措施 真性 直接 可 高 可 有关 直接损害肝细胞成分，致结构破坏，代谢紊乱 坏死和（或）脂肪变性 四氯化碳、三氯甲烷