专家讲座-李玉民-消化道肿瘤内分泌治疗OK.doc

·专家讲座· 消化道肿瘤内分泌治疗 李玉民 许兰涛 730030 兰州，兰州大学第二医院 （基金项目：国家自然科学基 消化道肿瘤的内分泌治疗可追溯到19世纪末。改变体内内分泌环境的平衡，导致某些肿瘤的消退；随着肿瘤生长调节机制研究的不断深入，可望通过阻断调节过程中的多个环节来抑制肿瘤细胞的生长，包括内源性激素水平的调节，受体的阻断，细胞内信号传导以及激素基因的表达等方面。目前，对肿瘤生物学行为认识的不断深入，肿瘤的治疗方法由单纯的手术治疗演变为如今的综合治疗，内分泌治疗在肿瘤的综合治疗中占有一席重要地位，尤其是对激素依赖性肿瘤而言，内分泌治疗的效果要优于化疗和放疗，内分泌治疗法已成为肿瘤治疗的重要手段。内分泌治疗消化道肿瘤，正引起人们的广泛兴趣，高效专一的内分泌激素及其受体拮抗剂的问世必将为消化道肿瘤提供一条非细胞毒性的治疗途径。 1 消化道激素拮抗剂 1.1 胃泌素 胃泌素( gastrin)对消化道上皮细胞的生长营养作用，吸引着人们对其与消化道肿瘤关系作不懈的探索。越来越多的证据支持高胃泌素血症可引起肿瘤。长期高胃泌素血症可导致胃ECL ( enterochromaffin - like) 细胞类癌的形成。胃泌素不仅通过刺激ECL细胞合成和释放组胺，介导对壁细胞胃酸分泌的刺激作用，亦刺激ECL细胞过度增殖，形成肿瘤。胃泌素受体拮抗剂可抑制高胃泌素血症介导的ECL细胞过度增殖[1]。对高胃泌素血症卓-艾综合征患者进行结肠镜检和细胞增殖动力学研究，结果表明长期高胃泌素血症可促进结肠粘膜过度增生而发生癌变[2]。持续高胃泌素血症，引起胰腺局灶性增生、癌变。内源性高胃泌素血症可明显促进胰腺蛋白和DNA合成[3]。胃窦幽门螺杆菌(helicobacter pylori ，Hp) 感染引起消化道肿瘤形成，与Hp诱导高胃泌素血症有关。胃泌素可增加化学致癌剂的作用，从而增加诱癌率，胃泌素具有促癌因子的作用[4,5]。胃泌素促进消化道肿瘤细胞生长的作用机制，是胃泌素与其受体结合后通过细胞内信号传导途径来调节肿瘤细胞的生长。肿瘤细胞本身能分泌释放胃泌素，同时又表达胃泌素受体。消化道肿瘤细胞产生的胃泌素与其自身受体结合后，刺激肿瘤细胞生长。胃泌素对胃泌素受体阳性肿瘤细胞的促生长作用符合受体结合的饱和学说，可见胃泌素受体在胃泌素受体阳性肿瘤细胞的自分泌生长过程中发挥重要作用。胃泌素促进细胞生长的模式有两种：一种是细胞外环路，细胞外胃泌素与细胞表面的胃泌素受体结合，信号传至细胞内，促进细胞增殖。与胃泌素受体结合后可增加细胞内cAMP水平，通过cAMP将信息最终传入细胞内，调节细胞的生长与分化。另一种模式是细胞内环路，细胞内的胃泌素与胞内受体结合，信号传至核内，从而促进细胞增殖。大量的体外实验证明，胃泌素可刺激多种胃泌素受体阳性肿瘤细胞株的生长。胃泌素能激活I型cAMP依赖型蛋白激酶，增加鸟氨酸脱羧酶活性，这两种酶与细胞的增殖与分化密切相关。在消化道上皮细胞化生和肿瘤演进过程中，Gastrin/ CCK基因常异常表达，合成、分泌相当数量的不同加工程度的产物，包括成熟的酰胺化分子形式(G-NH2/ CCK-NH2) 、甘氨酸延伸型中间产物( G-gly/ CCK-gly) 、Gastrin/ CCK原( ProG/ ProCCK)，与其相应的自身受体形成自分泌环路，以自分泌方式对消化道肿瘤细胞的增殖、凋亡及浸润转移等生物学过程进行重要调控。Gastrin/CCK已成为一类重要的肿瘤自分泌调节因子。与传统的放、化疗相比，针对Gastrin/ CCK自分泌调节环路的内分泌治疗具有副作用小(非细胞毒性) 、可多靶点联合阻断、治疗作用。 细胞凋亡障碍在消化道肿瘤的发生和失控性生长中有重要作用。胃泌素可通过调节bcl-2基因家族蛋白的水平和比例，抑制细胞凋亡，从而促进胃癌的发生和生长。随着肿瘤分子生物学的研究，相继发现胃癌、大肠癌、胰腺癌等肿瘤均有胃泌素基因的表达，并在其相应的细胞膜表面发现胃泌素受体。研究显示胃泌素的表达与肿瘤分化程度密切相关，中、低分化大肠癌胃泌素mRNA及蛋白表达比高分化大肠癌明显为高。胃癌组织表达胃泌素受体的含量及其亲和力的大小影响胃癌细胞的增殖过程及病程转归。肿瘤患者手术后血清胃泌素含量明显降低。目前发现有三类药物能抑制胃泌素对肿瘤细胞的作用。第一类是胃泌素受体拮抗剂如丙谷胺，丙谷胺已用于临床，但是一种较弱的受体拮抗剂。第二类是生长抑素类，它通过本身的抑癌作用，降低血清胃泌素，诱导肿瘤细胞凋亡等途径抑制癌细胞生长。第三类为前列腺素类，前列腺素E2能降低血清胃泌素水平和抑制癌细胞释放胃泌素，从而抑制癌细胞生长。此三类药物对具有胃泌素受体的肿瘤有效。随着分子生物学技术的发展，会加快对胃泌素及其受体的深入研究