[药物设计学第七讲基于受体.ppt

药物设计学 第二节 分子药理学基础 知识要点 掌握药物结构的分类，取代基变化与生物活性的关系。 掌握药物与受体之间的互补性与药物设计的关系 熟悉信号转导过程及相关内容 摘 要 信号转导与疾病机理研究 药物与受体作用的化学本质 药物与受体之间的相互作用力 药物与受体相互作用的动力学模型 药物生物活性与化学结构的关系 药物结构的分类 取代基变化和生物活性的关系 药物与受体的（立体）互补性 信号转导 信号转导途径有两个层次，第一是将外部信号转换成内部信号途径， 即信号转导途径。第二层次的含义是外部信号转换成内部信号后从哪个途径引起应答。 信号转导分子分类 生物大分子的结构信号 蛋白质、多糖、核酸 物理信号 光、电、磁 化学信号 第一信使---内源活性物质 第二信使 电的刺激 内源活性物质 倍它米松 醋酸甲基泼尼松龙 第二信使的产生及作用 受 体 受 体 特 点 受 体 功 能 从细胞表面受体接收外部信号到最后作出综合性应答,不仅是一个信号转导过程,更重要的是将信号进行逐步放大的过程。 药物与受体之间的相互作用力 + 药物 受体 药物-受体复合物 活性 通过识别，二者之间以共价键或者非键作用生成相应的不太稳定的中间复合物（DR），继而进一步产生相应的生物活性。 共价键 作用力最强，难以形成，一旦形成也不易断裂，药物产生持久的或不可逆的效应 主要共价结合方式：烷基化作用、酰基化作用、磷酰化作用 某些化学物质（药物、毒等）可以与生物大分子（受体蛋白或酸）不可逆地构成共价键，对酶来讲是不可逆抑制作用。 如：有机磷杀虫剂、胆碱酯酶抑制剂和烷化剂等都属于此类。具有高张力的三元环或四元环内酯或内酰胺类也具有类似作用。这种作用常常形成长期的药理作用剂毒理效应，如抗癌药、抗寄生虫药、化疗药、抗生素、杀虫剂等。 药物的主要共价结合方式 非键相互作用 持续时间短，利于中枢神经系统药物的作用 不需要较高的能垒 1.静电作用 a.离子键 b.离子-偶极及 偶极-偶极相互作用 c.诱导作用 d.氢键 2.立体相互作用 3.疏水作用 a.离子键： 一般酸性药物的pKa越小，在生理pH条件下电离生成阴离子的离子化程度越高。含氨基的碱性药物的pKb越大，在生理条件下越易离解为阳离子。 b.离子-偶极及偶极-偶极相互作用： 离子-偶极的相互作用一般比离子键小的多，且多属于近程力，键能的大小随两者之间的距离的增加而迅速降低。另外由于偶极矩是向量，电荷与偶极的取向会加强或减弱药物-受体的结合，影响药物-受体的作用强度。偶极-偶极的相互作用的大小取决于偶极的大小、他们之间的距离和相互位置。 c.诱导作用： 诱导作用多为吸引作用，强度与两个分子间的距离有关。 d.氢键： 是由两个负电性原子对氢原子的静电引力学说形成的，是一种特殊形式的偶极-偶极键。氢键的键能比共价键的弱，比范德华力强。氢键也可视为静电作用，但氢键具有方向优先性。 药物与受体相互作用的动力学模型 占领学说 认为药物的作用强度与受体被药物的分子占据的数目成正比，受体分子被占据的越多，药理作用的强度越大。进一步发展为亲和力与内在活性学说，认为受体药物相互作用的分两步进行：首先药物与受体结合生成复合物，药物的复合物引发受体产生内在活性。 亲和力和内在活性都大的药物为激动剂，亲和力大而无内在活力者为拮抗剂。激动剂与受体结合并引起受体构象的改变，产生生理效 应，而拮抗剂不产生构象改变，不产生生理效应。因此经过适当的结构修饰就可将某些作为激动剂的内源性活性物质改变成拮抗剂。 占领活化学说 诱导契合学说 是根据底物与酶相互作用时，酶的构象受底物的影响（诱导）二发生改变而提出的该理论同时也适用于同样是蛋白质的受体的作用，与酶类似，受体作用部位的蛋白质弹性三维实体具有较大的可塑性，当特定的三维空间结构的药物与受体相互接触时，