抗菌药的PKPD理论及其临床应用__培训课件.pptVIP

* * * * * * * * * * * 可以看出，羟氨苄青霉素与克拉维酸两种成份的药代动力学曲线十分相似，使得两种成分可以完美地结合在一起，发挥理想的杀菌效果。 * * * β-内酰胺抗生素/β-内酰胺酶抑制剂的复方制剂的药效研究进展 β-内酰胺酶抑制剂后效应(post β- lactamase inhibitor effect ，PLIE)：细菌与β-内酰胺抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂接触一段时间，去除β-内酰胺酶抑制剂后，细菌生长受到持续抑制的效应 PLIE 在1992年由Thorburn CE 等首次提出，并陆续被国外学者证实，但是迄今为止在国内还未对PLIE有所关注 1）克拉维酸钾（棒酸钾） 仅有微弱的抗菌活性，但可与多数的β－内酰胺酶牢固结合，生成不可逆的结合物。它具有强力而广谱的抑制β－内酰胺酶的作用，不仅对葡萄球菌的酶有作用，而且对多种革兰阴性菌所产生的酶也有作用。 口服125mg，1～2小时内平均血清峰药浓度为2.3μg/ml, 在6小时内,血清AUC为5μg/ml·h，半衰期约为1h。本品在体内分布较广，可渗入许多体液中，但在脑组织和脑脊液中浓度甚微。在6h内，有25～40%药物以原形由尿排泄。 2） 舒巴坦钠 为不可逆的竞争性β-内酰胺酶抑制剂，对革兰阳性及阴性菌(除绿脓杆菌外)所产生的β-内酰胺酶均有抑制作用，与酶发生不可逆的反应后使酶失活，抑制剂清除后也不能使酶的活性得到恢复。酶抑制作用于酶的过程中本身不可避免地遭到破坏，故称自杀性抑制剂；由于抑制酶作用随着时间的延长而增强，所以也称进行性抑制剂，舒巴坦和克拉维酸皆属此类。 舒巴坦对金葡菌和多数革兰阴性杆菌产生的β-内酰胺酶有很强和不可逆的抑制作用。2μg/ml浓度对 Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ型β-内酰胺酶的抑制作用甚强，但对 I型β-内酰胺酶无作用。青霉素类和头孢菌素类抗生素与舒巴担合用时能出现协同现象，使对前两类抗生素耐药的金葡菌、流感杆菌、大肠杆菌、脆弱类杆菌等的MIC降到敏感范围之内。 口服后吸收差。肌注0.5g和1.0g半小时后平均血药峰浓度分别为13和28μg/ml。Ｔ1/2为1小时。静脉给药后舒巴坦可在各组织体液中检出，包括女性生殖器官、肠粘膜、腹腔液、脑组织、组织间液等。舒巴坦可透过胎盘到达胎儿，乳汁中亦可检出舒巴坦。舒巴坦主要自尿中排出，注射给药后 6小时，约 70％的原形药经肾排出，24小时尿中排出量为给药量的 85％。 3)三唑巴坦(他唑巴坦） 作用比克拉维酸和舒巴克坦为强，本品的作用较舒巴克坦强10倍。临床上常与青霉素类或头孢菌素类抗生素联合应用。本品与哌拉西林组合复合制剂，两者含量为8：1。 患者输注本品500mg加哌拉西林4g，本品和哌拉西林的平均最高血药浓度峰值各为27.9和259mg/L，AUC各为47.6 和360.7mg.h/ml ，总清除率各为188.4 和193.6ml/min ，t1/2 各为23.3和21.01小时，达峰时间均为0.51小时。 舒巴坦可使头孢他啶对大肠杆菌、阴沟肠杆菌、弗劳地枸橼酸杆菌、不动杆菌属的MIC90降低4 倍；可使头孢噻肟、头孢呋辛对大肠杆菌、阴沟肠杆菌、弗劳地枸橼酸杆菌、不动杆菌属的MIC90 降低2~4 倍，可使头孢呋辛对肺炎克雷白菌的MIC降低1~128倍，可使头孢呋辛对摩根菌的MIC 降低8~16倍；使头孢他啶对摩根菌的MIC降低4~8倍，使头孢噻肟对摩根菌的 MIC降低8~16倍 舒巴坦与头孢他啶、头孢噻肟、头孢呋辛1:1联合对大肠杆菌、阴沟肠杆菌、弗劳地枸橼酸杆菌、不动杆菌属肺炎克雷白菌、摩根菌、产气肠杆菌有明显的抗菌增效作用，但舒巴坦对肠球菌、金葡球菌及嗜麦芽窄食单胞菌无明显的抗菌增效作用，这是因为这些细菌的耐药机制不是由于产生广谱酶所致。 PK/PD理论的临床应用小结 根据PK/PD药敏分界点来判断药敏结果 对于时间依赖的抗菌药，适当增加给药 次数或缩短给药间隔（如果可能的话），有时可使处于中介的细菌变为敏感 对于浓度依赖的抗菌药，适当增加给药量（如果可能的话），可提高治疗效果 细菌的防突变浓度 Drlica K博士在1999年提出抗菌药的防突变浓度（mutant prevention concentration，MPC）的概念：即能防止耐药突变株被选择性富集生长所需的最低抗菌药物浓度 MIC与MPC之间的浓度范围称做抗菌药物的突变选择窗（mutant selection window，MSW） MIC、MPC、MSW 三者的关系 C 血 药 浓 度