新药的非临床药效学研究与评价-1.pptVIP

沈阳 2011年4月 主要内容 一、非临床药效学研究概述 二、抗感染药物的药效学研究 三、抗银屑病药物的药效学研究 四、抗肿瘤药物的药效学研究 五、急性缺血性脑卒中药物的药效学研究 六、抗高血压药物的药效学研究 七、几种特殊情况下的药效学研究 八、结语 一、非临床药效学研究概述 新药非临床药效学研究——主要药效学试验： 研究与新药防治作用有关的药理效应，是新药非临床评价的主要内容之一。 目的：确定受试药物有无疗效 阐明受试药物的作用特点 揭示可能的作用机制 一、非临床药效学研究概述 研究方式：体外试验（分子、细胞、病原体…） 体内试验（相关动物疾病模型） 主要研究内容： 在不同系统/模型上的有效性 有效剂量范围 最佳给药周期 起效时间和疗效维持时间 与阳性药物比较的作用特点 作用机制探索 一、非临床药效学研究概述 实验模型（体外、体内）： 药效学模型应能够表现出所预测的治疗指征，与人类疾病的治疗作用有相关性。 一、非临床药效学研究概述 实验模型：体外试验：考察药物对细胞、组织、病原体等的直接作用，为体内试验方案的设计提供依据。 如：细胞集落形成试验 动脉条试验 体外抗菌试验 …… 一、非临床药效学研究概述 实验模型：体内试验（整体动物模型） 模型选择——考虑与临床的相关性： 敏感动物 发病机制 致伤因素 损伤程度 其他考虑：模型的可获得性、成熟度及公认性 一、非临床药效学研究概述 实验模型：体内试验（整体动物模型） 剂量设置： 可参考：体外试验结果 同类药物的有效剂量 急性毒性试验结果 预试验结果 剂量设置合理与否的标准： 能否得到有效剂量范围，包括起效剂量、最佳有效剂量和量效关系。 开始给药时间、给药持续时间和给药间隔非常重要。 一、非临床药效学研究概述 实验模型：体内试验（整体动物模型） 考察指标： 主要药效学指标：抑瘤率、心肌梗死面积、半数有效量 次要药效学指标：抗心肌缺血药物的血清酶学指标 说明作用特点的指标：抗糖尿病药物的血脂水平、抗心肌缺血药物的血凝和血小板功能指标 提示作用机制的指标：抗肝纤维化药物的血清转化生长因子-β水平、药物靶分子表达水平或功能状态 一、非临床药效学研究概述 实验模型：体内试验（整体动物模型） 对照组的设置： 阳性药物对照：已上市/公认最有效/机制相同或相似 溶媒对照 模型对照 正常动物对照 一、非临床药效学研究概述 体外研究、体内研究、机制研究的关系： 试验设计上——相互提示 试验结果上——相互印证 根据品种和适应症的具体特点和研究进展，各有侧重。 综合评价药物的有效性，共同支持临床拟定适应症。 如：抗HIV药物 抗肿瘤药物 抗银屑病药物 一、非临床药效学研究概述 药效学研究与其他研究的关系： ——药效学研究与药代动力学研究 了解药物体内浓度变化与药效的关系（PK/PD） 了解药效种属差异在药代方面的原因（相关动物） 了解药物分布与药效的关系（适应症） 了解不同剂型与药效的关系（缓控释、脂质体、微球） 了解不同给药途径与药效的关系（给药途径选择） 一、非临床药效学研究概述 药效学研究与其他研究的关系： ——药效学研究与毒理研究 试验设计上互相参考:动物种属、剂量、观察指标… 提供治疗窗或安全范围 评价新药在同类药中的地位 预测临床价值及开发前景 一、非临床药效学研究概述 药效学研究与其他研究的关系： ——药效学研究与临床研究 预测临床治疗价值和开发前景 提示临床试验拟定适应症范围 提示可能的患者人群 估算临床试验剂量 预计临床试验给药时间/间隔 二、抗感染药物的药效学研究 （一）抗菌药物 1、作用机制：针对作用机制设计研究项目和内容 抗叶酸代谢：甲氧苄啶（二氢叶酸还原酶抑制剂） 抑制细菌细胞壁合成：青霉素、头孢菌素 影响胞浆膜通透性：多粘菌素、制霉菌素、两性霉素 抑制蛋白质合成：氯霉素、林可霉素、大环内酯类、链霉素 抑制核酸代谢：喹诺酮类、利福平 二、抗感染药物的药效学研究 （一）抗菌药物 2、体外试验 2.1 体外抑菌试验——抗菌谱和抗菌活性测定 方法：肉汤稀释法、琼脂稀释法 菌株：国内近期(2年)临床分离致病菌、标准质控菌 评价指标：最低抑菌浓度（MIC