第六章 镇痛药（参考）.pptVIP

母环 3-苯并吖辛因 1、结构特点 保留吗啡结构中的A，B，D三环 2、光学活性 三个手性碳，具旋光性 左旋体的镇痛活性比右旋体强20倍 环上6，11位甲基呈顺式构型 用消旋体 * 3、代谢 口服易吸收，首关消除明显，易代谢失活，支链羟化，酸化，形成葡萄糖苷排出体外。（图2-26 ） 合成（略） 4、作用 阿片受体部分激动剂 大剂量时有轻度拮抗Morphine的作用 用于镇痛 镇痛效力为Morphine三分之一，为Pethidine的三倍 副作用小，成瘾性小 第一个用于临床的非成瘾性阿片类合成镇痛药 4、结构改造 变换氮原子上的取代基 其它苯吗喃类药物 非那罗辛 氟痛新 * * （五）其他类 * * 三点结合的受体图象 阴离子部位 方向合适的空穴，与哌啶环相适应 碱性中心，碱性中心和平坦结构在同一平面上 有哌啶或类似于哌啶的空间结构,而烃基突出于平面的前方 平坦的结构 平坦的芳环 * 假说的缺陷 埃托啡与Morphine结构相似，但埃托啡的镇痛活性却比Morphine高万倍 激动剂与拮抗剂的作用 * 构效关系 克服Morphine易上瘾、呼吸抑制等副作用 基本结构 三、内源性镇痛性物质 阿片受体的发现 提示脑内可能存在着内源性镇痛性物质 脑啡肽 1974年从哺乳动物脑内发现了二个脑啡肽（Enkephalins） 亮氨酸脑啡肽（L-enkephalin） 甲硫氨酸脑啡肽（M-enkephalin） 脑啡肽 在脑内分布与阿片受体分布相似 与阿片受体结合后产生Morphine样作用 内啡肽（Endorphins） 拮抗剂Naloxaone能拮抗脑啡肽作用 随后又在垂体中分离出?-内啡肽（ ? -endorphin）和强啡肽A（Dynorphin A） 现已发现与Morphine作用相似的肽类20多种 结构分析 脑啡肽具有类似吗啡的部份立体结构 镇痛药研究方向 寻找高效、低毒、非成瘾性的镇痛药 阿片受体和受体亚型的发现 新的靶点 1.寻找专属性的κ受体激动 目前一些κ受体激动剂如镇痛新，由于其对κ受体结合选择性不高，在与κ受体结合的同时，也能与?受体结合，产生致幻等副作用 寻找专属性的κ受体激动剂，有可能发现高效、低毒的非成瘾性镇痛药 2. 提高对?受体亚型的选择性 发现?受体具有可能微小差别的二种亚型?1和?2 ?1受体为纯镇痛受体 ?2受体与一些副作用有关 如呼吸抑制作用等 寻找专属性的?1受体激动剂，有可能发现高效非成瘾性的镇痛药 3. 新镇痛药靶点的研究 谷氨酸受体、乙酰胆碱受体、神经肽受体等作镇痛药靶点 可望得到新型无成瘾性的镇痛药 减少阿片类的用量和副反应 主要学习内容 重点药物：吗啡，哌替啶 吗啡的结构、结构特点、性质、作用、结构改造； 镇痛药的结构特点 合成镇痛药的分类及代表药物 哌替啶、美沙酮的结构、命名、作用 镇痛药类别 阿片受体激动剂（吗啡、可待因） 阿片受体部分激动剂（丁丙诺啡） 阿片受体拮抗剂（纳洛酮、纳曲酮） 按作用机理 解热镇痛药与镇痛药比较 作用部位： 外周 中枢 作用靶点： 抑制环氧酶 阿片受体 用 途： 慢性钝痛 锐 痛 成瘾性 ： 无 有 创伤、烧伤等 牙痛、头痛、肌肉痛、关节痛等 作用机制 中枢阿片受体的激动剂 阿片受体分为?、?、?和σ四种亚型 不同受体兴奋产生各自的生物效应 Morphine的机制 Morphine是?、?、?三种受体亚型的激动剂 作用强度 ? ? ? 阿片受体的兴奋效应 ? 脊髓以上水平 ++ 缩小 减少 ++ ++ ++ ? 脊髓水平 ++ 缩小 减少 ++ ++ ++ ? 脊髓水平 + - - - + 烦躁不安+ ? - - 散大 - - 致幻 烦躁不安+ + 呼吸抑制 镇痛 瞳孔 胃肠运动 平滑肌痉挛 镇静 欣快 受体分型 * * 吗啡分子的结构修饰 C3-OH的改造 * * C3-OH的改造 可待因具左旋光性。在阿片中含量较低，主要以吗啡为原料经甲基化反应制备。 可待因分子中无游离酚羟基，性质较吗啡稳定，但遇光仍易变质，需避光保存。 可待因为弱m激动剂，镇痛作用为吗啡的1/20，是临床上最有效的镇咳药，有中度成瘾性。 可待因（ Codeine ） * * 6位氧化，7，8位还原， 14位取代 * *