藥物合成反应第四章缩合反应.pptVIP

* * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * Perkin 反应 芳醛临位有氨基或羟基时，常伴有闭环。 分子内也可发生反应。 3 αβ- 环氧烷基化 醛、酮在强碱作用下与α-卤代羧酸酯缩合，生成α、β-环氧羧酸酯(缩水甘油酸酯)的反 应称为Darzens反应。 反应机理： 从机理可见，反应的前段依然是醛醇缩合的套路，即“活性亚甲基”在碱的帮助下变身碳 负离子，进而进攻缺电子的羰基碳，实现加成。 1 αβ- 环氧烷基化 应用特点： Darzens反应的底物范围相当广泛，羰基侧，所有类型的醛、酮几乎都可以发生反应；α- 卤代羧酸侧，α-卤代腈、卤代酮、卤代亚砜、卤代砜、卤代N二取代酰胺、苄卤均可反应！ 1 αβ- 环氧烷基化 α，β-环氧羧酸酯是重要的合成中间体，可经水解成羧酸、脱羧变为烯醇，最终变成增加至 少1个碳原子的醛或酮。 1 Diels-Alder 双烯加成 共轭二烯烃与烯烃、炔烃进行环化加成，生成环己烯衍生物的反应称为Diels-Alder反应。 反应机理：Diels-Alder反应属于六个π电子参与的[4+2]环加成协同反应。 共轭二烯称为双烯体，例如 双烯体上所连供电子基越多， 反应活性越高；但必须为顺型。 与双烯体加成的原料称为亲双烯体，包括各类烯、炔烃；其所连吸电子基越多活性越高。 1 Diels-Alder 双烯加成 应用特点： 反应的区域选择性： 顺式原理： 双烯体与亲双烯体的化学构型在反应后保持不变。 1 Diels-Alder 双烯加成 内向加成原理：环状双烯体的二烯烃部分与环状亲双烯体的环部分在空间上要接近。 1 * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * 有机金属化合物的反应 类似的还有Michael加成，它是由于大位阻的碳负离子难以接近2位碳，只能接入4位，以 1,4加成完成反应。 α,β-不饱和醛、酮与提供碳负离子的原料发生1,4加成（Michael加成），生成1,5-二官能团 产物。 4 α- 卤烷基化(Blanc) 反应 反应机理：芳香化合物用甲醛(或多聚甲醛(CH2O)n)、氯化氢及ZnCl2或AlCl3或质子酸处理时，在环上引入氯甲基的反应称为Blanc氯甲基化反应。 Blanc反应属亲电机理，活化苯环对反应有利；但如果苯环活性不足，可换用氯甲基甲醚。 应用特点： 不同醛可得不同苄氯烃基 1 α- 卤烷基化(Blanc) 反应 氯甲基化的意义：可实现多种官能团的转变 苄氯可转变成多一碳的醇、醚、醛、酸、胺； 也可以引入腈基而变为多两碳的各类化合物； 还可以直接使用或作为格氏试剂，接入到其 他的碳链上，从而增长碳链。 1 Mannich 反应 含有α-活泼氢的醛、酮与甲醛(或其他醛)及胺(伯胺、仲胺或氨)反应，引入一个胺甲基。 反应机理： 一般采用酸催化，让醛与胺生成亚甲基胺正离子，同时促进羰基互变为烯醇，二者反应。 1 Mannich 反应 影响因素： 反应底物：氨或伯胺可反应多次;同样的,如果酮α位氢不止一个，也能多次缩合。 其中一个经典的例子为阿托品中 托品醇的人工合成。 1 Mannich 反应 1 托品经典合成法（20步反应） 新的合成方法只有三步~ Mannich 反应 α，β-不饱和酮的反应 α，β-不饱和酮的反应发生在饱和的α碳上,α碳有位阻时，发生γ－氨甲基化。 产物曼尼希碱于碱性条件下加热，或通过加入碘甲烷并与碱共热发生霍夫曼消除，都能得到亚甲基化产物，例如α，β-不饱和酮或α，β-不饱和羧酸酯，所以曼妮稀碱是α，β-不饱和酮的前体，能克服后者不稳定易聚合的限制。 1 Pictet-Spengler 反应 β-芳乙胺与醛(缩醛)在酸催化下缩合生成1,2,3,4-四氢异喹啉的反应，是Mannich反应的特 例。 应用特点：苯环上的定位受取代基与位阻双重影响，杂环也能发生反应。 2 WHY? Strecher 反应 醛或酮用氰化氢、过量氨类作用可一步得到α-氨基腈，水解生成α-氨基酸的反应称为 Strecker氨基酸合成反应。 反应机理： 该反应是制备氨基酸的方便方法。 3 Strecher 反应 应用特点： 可以用氯化铵和氰化钾替代HCN-NH3，还可用氰化三甲基硅Me3SiCN替换氰化钾。 3 WHY? β- 羟烷基化 反应机理：