03海南大的学药物合成酰化反应课件.pptVIP

Prentice-Hall ?2002 1 定义：有机物分子中 O、N、C、S等原子上导入酰基的反应 2 分类： 根据接受酰基原子的不同可分为：氧酰化、氮酰化、碳酰化等 3 意义：药物本身有酰基；合成手段 常用的酰化试剂 酰化机理 酰化机理：加成-消除机理 L:加成阶段反应是否易于进行决定于羰基的活性； 若L的电子效应是吸电子的，不仅有利于亲核试剂 的进攻，而且使中间体稳定；若是给电子的则相反。 诱导效应： 共轭效应： ?在消除阶段 反应是否易于进行主要取决于L的离去倾向。L-碱性越强，越不容易离去，CI- 是很弱的碱，-OCOR的碱性较强些，OH-、OR-是相当强的碱，NH2-是更强的碱。RCOCI＞(RCO)2O＞RCOOH 、RCOOR′ ＞RCONH2 ＞RCONR2′ R: R带吸电子基团 利于进行反应；R带给电子不利于反应 R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻，不利于反应进行。 酸碱催化 碱催化作用是可以使较弱的亲核试剂H-Nu转化成亲核性较强的亲核试剂Nu-，从而加速反应。 酸催化的作用是它可以使羰基质子化，转化成羰基碳上带有更大正电性、更容易受亲核试剂进攻的基团，从而加速反应进行。 例： 第二节 氧原子的酰化反应 是一类形成羧酸酯的反应 是羧酸的酯化反应 是羧酸衍生物的醇解反应 1) 羧酸为酰化剂 提高收率: (1) 增加反应物浓度 (2) 不断蒸出反应产物之一 (3) 添加脱水剂或分子筛除水（无水 CuSO4，无水Al2(SO4)3，(CF3CO)2O，DCC） 加快反应速率: (1) 提高温度 (2) 催化剂(降低活化能) A. 醇的结构对酰化反应的影响 立体影响因素使得反应活性下降: 伯醇＞仲醇＞叔醇 B. 催化剂对酰化反应的影响 (1) 质子酸催化法: 浓硫酸,氯化氢气体,磺酸等 (2) Lewis酸催化法: (AlCl3, SnCl4,FeCl3,等) (3) 酸性树脂(Vesley)催化法: 采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法 例 (4) DCC 二环己基碳二亚胺 及其类似物 （5）偶氮二羧酸二乙酯法 (DEAD)（活化醇制备羧酸酯） 第三节 碳原子上的酰化反应 第四节 碳原子上的酰化反应 Hoesch 反应实例 Hoesch 反应机理 影响因素： 要求电子云密度高，即苯环上一定要有 2个供电子基（一元酚不反应） 3. Gattermann反应(Hoesch反应的特例) 芳香化合物在三氯化铝或二氯化锌存在下与HCN和HCl作用所发生的芳环氢被甲酰基取代的反应。最终产物为苯甲醛（适用于酚类及酚醚类芳烃）。该反应与Gattermann-Koch反应不同的是，可用于酚或酚醚，也可用于吡咯、吲哚等杂环化合物，但不适用于芳胺。活化的芳环可以在较缓和的条件下反应。有些甚至可以不要催化剂。芳烃则一般需要较剧烈的条件。反应的中间产物(ArCH==NH·HCl) 通常不经分离而直接加水使之转化成醛，收率一般较好。 4. Vilsmeier 反应 芳烃、活泼烯烃化合物用二取代甲酰胺及三氯氧磷处理得到醛类：这是目前在芳环上引入甲酰基的常用方法。N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基, N-苯基甲酰胺是常用的甲酰化试剂。 机理 实例 5 Reimer-Tiemann反应 芳香族化合物在碱溶液中与氯仿作用，也能发生芳环氢被甲酰基取代的反应，叫做Reimer-Tiemann反应。 实例 一、脂 肪 族 碳 二、烯烃的C-酰化 三 羰基α位C-酰化 1.活性亚甲基化合物的C-酰化 例：制备 ②羧酸-磺酸混合酸酐 ③羧酸-取代苯甲酸混合酸酐 例：镇痛药阿法罗定（安那度尔）的合成 4）酰氯为酰化剂(酸酐、酰氯均适于位阻较大的醇) Lewis酸催化 碱催化 例 5)酰胺为酰化剂(活性酰胺) 6)乙烯酮为酰化剂(乙酰化) 对于某些难以酰化的叔羟基,酚羟基以及位阻较大的羟基采用本法 制备方法： 二、 酚氧原子酰化 用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯 例 第三节 氮原子上的酰化反应 一、 脂肪氨-N酰化 比羧酸的反应更容易，应用更广 例 例 3 酸酐为酰化剂 如用环状酸酐酰化时，在低温下常生成单酰化产物， 高温加热则可得双酰化亚胺 4 酰氯为酰化剂 二、芳胺N-酰化 药物菲那西汀的一种合成路线如下： 一、芳烃的C-酰化 1. Friedel-Crafts 在芳香环上引入酰基主要方法有：在Lewis酸催化下直接对芳环酰化的Friedel-Crafts；以及通过正碳离子活化的正碳离子中间体间接对芳环酰化的Hoesch、Vilsmeier