【2017年整理】低氧下再激活CD8+ T细胞表型开关作用于分泌IL-10,低增殖的效应细胞 翻译.docxVIP

低氧下再激活CD8+ T细胞表型开关作用于分泌IL-10，低增殖的效应细胞Romain Vuillefroy de Silly, Laura Ducimeti`ere, C′eline Yacoub Maroun,Pierre-Yves Dietrich, Madiha Derouazi 和 Paul R. Walker瑞士，日内瓦，日内瓦大学医院和日内瓦大学摘要CD8 + T细胞必须处在氧气张力经常低,且不能高于在大气层以下的培养条件下才得以控制病原体或肿瘤的功能。然而,体内的T细胞功能一般为间接分析,或是从处于非生理性氧气张力下的研究对象中推断得出。在这项研究中,我们总结了在体外肿瘤特异性CD8 + T细胞的活化和分化中生理和病理性氧张力的作用。利用Pmel-1小鼠CD8+T细胞，我们观察到相当于在淋巴结的生理氧分数即5%O2下活化的细胞毒T细胞（CTLs）的产生，导致比那些在大气氧气分数（21% O2）下产生的CTLs更高的效应信号。低氧（1%O2）没有改变细胞毒性，但在CTL和CD8+肿瘤浸润淋巴细胞的激活剂之间降低氧气张力呈现剂量依赖型减少增殖，诱导免疫抑制因子IL-10的分泌，并且上调CD137（4-1BB）、CD25的表达。总体而言,我们的数据表明氧气张力是CD8+T细胞功能和分化一个关键调节器，显示IL-10释放可能是在大多数体内微环境CD8+T细胞介导的免疫反应一个意外的组份。关键词：CD8+T cell Oxygen Hypoxia IL-10 T-cell reactivation引言在一个健康的生理环境内，在哺乳动物组织中氧张力有严格的规定，但仍有在组织之间和同一组织内显示出的显著的变化（支持信息图1A）[ 1，3 ] .然而，氧张力在不同病理条件下远低于生理值，大多数涉及炎症[ 4 ]，实体肿瘤[ 5，6 ]，和感染[ 7 ]。相反，充足的氧气供应（即常氧），氧气缺乏（即缺氧）导致的细胞反应涉及HIF（缺氧诱导因子）的稳定，转录因子是由诱导α亚单位（即HIF-1α、HIF-2α或HIF-3α）连同基本β亚单位（即HIF-1β、HIF-2β或HIF-3β)[8]一起构成。根据HIFs的稳定，HIFs与他们的启动子里HIF效应元件转录各种基因。这些包括增加血管生成（如VEGF）和葡萄糖代谢（如葡萄糖转运蛋白）[ 9 ]。有趣的是，HIF-1α和HIF-2α可以有独特的，多余的，或相对的作用[ 9，10 ]。此外，HIF-1α低于2%O2时被描述为一种稳定和积极的急性方式，而HIF-2α低于5%O2时已证明是一个长期稳定的方式[ 11，12 ]。然而，虽然HIFs对许多缺氧反应很重要，确切的效应被证明是依赖HIF的[13 - 15]。有趣的是,HIF-1α在大气中的氧气分数(即21%O2)下也可以参与免疫细胞活化,比如巨噬细胞和T细胞(16、17)。缺氧是一种体内微环境的基本现象，而在体外研究和概括具有挑战性。在探索缺氧时，也必须和常氧状态比较。然而，大多数已发表的出版物把AtO2当做了常氧[1]。这可能会导致误解，因为，例如，与在体外的O2相比较发现次级淋巴器官中生理氧分数（physioxia）接近5%O2并且可诱导特异性T淋巴细胞活化[18–20]。这个强调了不仅能使用生理氧分数作为参考点来研究在体外的缺氧影响，还可以通常分析细胞生理学的必要性。在各种组织中生理氧分数差别很大：如皮肤1.1%，脑4.4%，肺泡14.5%（支持信息图1A）[3]。作为生理氧分数在健康组织中的基线,5%O2以前用于评估淋巴细胞功能[19];我们也为我们的研究选择这个保守值。在恶性肿瘤或感染的背景下缺氧和低氧诱导因子（HIF）的影响已被广泛研究，且常与发病机理呈正相关。癌症中，缺氧促进肿瘤细胞干性，迁移，侵袭，转移，并且对放疗、化疗和对细胞毒性淋巴细胞（CTL）介导的杀伤产生抵抗[10,21-25]。在病毒感染中，缺氧增加病毒复制和基因表达[26]。到目前为止，与抗肿瘤和抗病毒密切相关的的在T细胞上缺氧的影响没有被广泛的描述。大多数研究集中在CD4+T细胞，没有影响的共识。早期的研究表明，缺氧和活力或增殖存在正相关[ 27，28 ]，更多最近的研究则表明相反[ 29，30 ]。缺氧也能增加辅助性T细胞17(T helper cell 17, Th17)和调节性T细胞(Regulatory cell ,简称Treg )极化[ 31，32 ]。关于细胞因子的产生，有分泌IL-2,IFN-γ,IL-10,和IL-1β的相互矛盾的结果[ 29，30，33–37 ]。总体而言，尽管在这一新兴研究领域存在某些矛盾，然而基于CD4+T细胞相关的知识正变的更具综合性。而缺氧和氧气张力对CD8+T细胞的影响仅局限于一些有趣的研