细胞信号转导异常与疾病中山医学院病理生理__培训课件.ppt

中枢性尿崩症： ADH分泌减少 肾性尿崩症： 肾小管对ADH反应性降低 家族性肾性尿崩症  因遗传性ADH 受体(V2型)及受体后信号转导异常引起的多尿。 家族性肾性尿崩 Familial nephrogenic diabetes insipidus ADH 的信号转导 (signal transduction of ADH) ADH?V2受体?激活Gs?AC活性? ?cAMP ? ?PKA激活 ?水通道蛋白移向胞膜?水重吸收? H2O H2O H2O Gs AC cAMP ATP PKA V2R ADH AQP2 编码V2受体的基因突变使合成的ADH受体异常 (2)发病机制 (mechanism) (3)表现 (manifestations) 性连锁隐性遗传 男性儿童发病 多尿，烦渴，多饮 血浆ADH水平无降低 第三节 细胞信号转导异常与疾病 一、受体、信号转导障碍与疾病 受体数量减少 受体亲和力降低 受体阻断型抗体的作用 受体功能所需的协同因子或辅助因子缺陷 受体功能缺陷 受体后信号转导蛋白的缺陷 特定信号转导过程减弱或中断 激素抵抗征 ㈠ 雄激素受体缺陷与雄激素抵抗征 原因和机制： AR减少和失活性突变 AIS可分为： ◇男性假两性畸形 ◇特发性无精症和少精症 ◇延髓脊髓性肌萎缩 ㈡胰岛素抵抗性糖尿病 (Non-Insulin dependent  diabetes mellitus, NIDDM) 非胰岛素依赖型糖尿病 糖尿病是由于胰岛素缺乏以及胰岛素抵抗，引起的糖、脂肪及蛋白质代谢紊乱的综合征。 I型糖尿病由于胰岛B细胞破坏，胰岛素绝对不足。 II型糖尿病由于胰岛素受体和受体后异常造成靶细胞对胰岛素反应性降低。 I I IRS PI3K 胰岛素作用信号转导(signal transduction of insulin) P P Ras Grb2 胰岛素→受体TPK磷酸化→在IRS-1及IRS-2参与下→与Grb2和PI3K 结合→启动下游信号转导 Insulin pathway (1)胰岛素受体异常 受体数量减少 受体与胰岛素的亲和力降 受体TPK活性降低 机制 (mechanism) (insulin receptor disorder) (disorders of postreceptor signaltransduction) IRS-1/2下调 编码PI3K的基因突变 (2)受体后信号转导异常 二、受体、信号转导过度激活与疾病 某些信号转导蛋白过度表达 某些信号转导蛋白组成型激活突变 刺激型抗受体抗体 信号转导通 路过度激活 如肢端肥大症和巨人症 生长激素(GH)分泌的调节 GH释放激素 (腺垂体GH细胞膜) 受体 Gsα (+) cAMP GH分泌 (-) 生长抑素 Gi (regulation of growth hormone secretion) 编码Gs α的基因(GNAS1)突变 机制 (mechanism) 30％～40％垂体腺瘤 GTP酶抑制，Gs α 持续激活 AC活性↑， cAMP↑ GH分泌↑ 肢端肥大 身材高大 表现 (manifestations) 三、多个环节的信号转导异常与疾病 表达生长因子样物质 表达生长因子受体类 表达蛋白激酶类 表达信息传递分子类 表达核内蛋白类 肿瘤 (Tumour) 抑制细胞增殖的信号转导过弱 生长抑制因子受体减少、丧失 受体后信号转导通路异常 细胞的生长负调控机制减弱或丧失 Smad2 SARA Smad2 Smad2 Smad4 Smad4 P300 Fast2 P300 Smad4 Smad2 Fast2 -P -P -P P15、P21 Smad6,7 细胞膜 胞浆 核膜 Ⅱ Ⅰ Ⅱ Ⅰ GS （TGF-β）2 TGF-β途径 （—） 高血压左心肌肥厚 促增殖信号增多： 牵张刺激 激素信号：NE、AngII、ET-1 局部体液因子：TGF，FGF 参与的信号途径： 细胞内Na+、Ca2+等阳离子浓度增高 PKC激活 激活MAPK家族的信号通路 激活PI-3K通路 GPCR 胞膜 Ca2+ 离子通道 Ca2+↑ IP3 DAG Gq PI PLC PKC Biologic responses CA, AngⅡ等 G R R 基因表达增加，心肌和血管平滑肌增生 细胞内 Ca2+库 ㈢炎症 炎症细胞活化及炎症介质泛滥的机制示意图 CD14 TLR4 MyD88 IRAK TOLLIP TRAF6 MAPKK TAK p IKK