钯催化的插羰反应-060410[精选].doc

经典化学合成反应标准操作 钯催化的插羰反应 编者：钱占山 药明康德新药开发有限公司化学合成部 Contents 前言…………………………………………………………………2-3 插羰反应制备羧酸及其衍生物…………………………………4-15 插羰反应制备羧酸实验操作……………………………………15-16 插羰反应制备羧酸酯实验操作………………………………16-19 插羰反应制备酰胺实验操作…………………………………19-20 插羰反应制备醛…………………………………………………20 插羰反应制备醛实验操作………………………………………21-22 插羰反应制备酮………………………………………22-30 插羰反应制备酮实验操作………………………………………30-31 1. 前言 在有机合成中，钯催化的反应是一类特别有用的反应，它提供了一种形成碳-碳键的独特的方法。这类反应的优点：1、不需要加入其他氧化剂催化；2、只需催化量的钯催化剂。钯催化的插羰反应是这类反应中应用最为广泛的反应之一，在这里我们将重点介绍它。 众所周知，在格氏反应中单质镁金属与带有sp3杂化碳原子的有机卤化物（烷基卤化物）反应要比带有sp2杂化碳原子的有机卤化物（芳基和烯基卤化物）反应更容易。而与此相反，钯的络合物与含有sp2杂化碳原子的有机卤化物反应更容易。换句话说，烯基和芳基卤化物非常容易与Pd(0)发生氧化加成反应，从而生成含有钯-碳б-键的络合物中间体1；然后，不饱和化合物（例如：烯烃、共轭二烯、炔烃和一氧化碳等）插入到钯-碳键之间；最后，经过还原消去或者β-氢消去反应生成相应的目标化合物。与此同时，Pd(0)催化剂得以再生并开始新的催化循环。由此可见，正是因为生成了这种含有钯-碳б-键的络合物中间体，才使得接下来的插入和金属转移过程变成可能。 实验证明，Pd的配合物比较容易与碘化物和溴化物发生氧化加成反应。碘化物可以在不加入任何膦配体的条件下，只用Pd(dba)3、Pd(OAc)2甚至是Pd/C作催化剂即可发生反应。而溴化物的反应一般是需要膦配体的。但是氯化物在一般的条件下是非常惰性的，只有用较强给电子性的具有双配位基（bidentate）的配体（如dppp），同时在非常剧烈的条件下才能发生反应。例如氯苯的钯催化反应往往要加入Cr(CO)3，目的是利用它的强吸电子性活化Cl-C键。应该指出的是，为了中和反应生成的HX酸，碱（R3N、NaOAc、KOAc、Na2CO3、K2CO3等）的使用是必需的。 除了卤化物以外，类卤化物R-X = ArCO-Cl, ArSO2-Cl, Ar-N2+X-, R-OP(O)(OR)2, R-OSO2CF3 (OTf), R-OSO2Rf (Rf = perfluoroaikyl), R-OSO2F, R-OSO2CH3和Ar-ArI+是很好的离去基团，它们也能与Pd(0)发生氧化加成反应从而形成芳基和烯基钯配合物中间体。但是，这些离去基团对于Pd(0)的反应活性是各不相同的，它们中的某些化合物往往只能和某些特定的底物在非常特殊条件下发生反应。 最有用的类卤化物是酚的三氟甲磺酸芳基酯和从羰基化合物派生出来的三氟甲磺酸烯醇酯。芳酰基卤化物和磺酰基卤化物通过先与Pd(0)发生氧化加成反应，紧接着脱去CO和SO2就形成了芳基钯配合物。另外，苯的重氮盐是形成芳基钯配合物的最活泼反应源。 烷基卤化物和Pd(0)的氧化加成反应是非常缓慢的。而且，通过烷基卤化物的氧化加成反应得到的烷基钯配合物经过β-氢消除之后，反应就停止在这一阶段，而不再进行插入或金属转移过程。对于炔基卤化物来说，虽然没有太多的文献报道，但是炔基碘化物的确可以和Pd(0)反应生成炔基钯配合物。 2. 插羰反应制备羧酸及其衍生物 芳基和烯基卤化物在温和条件下的钯催化插羰反应是合成羰基化合物的非常有用的合成方法。反应机理是芳基和烯基卤化物先和Pd(0)发生氧化加成反应生成芳基或烯基钯配合物，然后CO插入到钯--碳键之间，最后在醇或水等试剂的亲和进攻下就形成了相应的酯或羧酸。芳香的或α,β—不饱和的羧酸或酯就是芳基或烯基卤化物在水或醇中通过插羰反应制得的。 在玉米烯酮2-4的全合成中，酯2-3是通过基团密集的芳基碘化物2-1的插羰反应制得的。然而醇分子2-2中的烷基碘部分是不参与反应的。 三氟甲基丙烯酸甲酯2-6 被制备是通过3,3,3-三氟-2-溴丙烯的插羰反应。这个羰基化反应在烷基尿素存在下就生成化合物2-7，它可以进一步被转化成三氟甲基尿嘧啶2-8。这是个非常有价值的反应。 在通常情况下，碘化物和溴化物常被用于插羰反应，而氯化物是非常惰性的。但是，在使用双配位基膦（biden