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第四章 镇静催眠药 睡眠时相 一、苯二氮卓类 2.体内过程 1.吸收： 此类药物脂溶性高，口服吸收快而完全，约1h血中达高峰，其中三唑仑吸收最快；奥沙西泮和氯氮卓口服吸收较慢。肌内注射吸收缓慢而不规则，静脉注射作用出现快而短。 2.体内过程 2.分布： 血浆蛋白结合率高达99％。由于脂溶性很高，使之能迅速向组织中分布并在脂肪组织中蓄积。静脉注射时首先分布至脑和其他血流丰富的组织和器官。脑脊液中浓度约与血浆游离药物浓度相等。随后进行再分布而蓄积于脂肪和肌组织中。其分布容积很大，老年患者更大。 2.体内过程 3.消除 主要经肝代谢，代谢产物与葡菊糖醛酸结合由肾排出，少数经胎盘及乳汁排出。多数药物生物转化后代谢产物具有与母体药物形似的活性，而其半衰期则比母体药物更长。故连续应用长效药物时，应注意药物及其活性代谢产物在体内的蓄积。 【药理作用】 1.抗焦虑 小于镇静剂量即有良好的抗焦虑作用．能显著收善患者的紧张、恐惧、激动等症状。这可能于选择性抑制边缘系统有关。主要用于焦虑症，临床选用地西泮和氯氮卓。对于持续性焦虑状态宜选用长效类药物；对间歇性严重焦虑症则宜选用中短效类。 【药理作用】 2.镇静催眠 小剂量表现为镇静作用，较大剂量产生近似生理性睡眠，其特点是：不导致麻醉，对快动眼睡眠时相(rems）影响小，醒后后遗抑制效应较轻，停药后反跳性多梦较巴比妥类轻，安全范围大。无明显肝药酶诱导作用。 由于本类药物镇静作用快而确实，且可产生暂时性记忆缺失，临床可用于麻醉前给药及心脏点击复律和内镜检查前给药。常用地西泮静脉注射。 【药理作用】 3．中枢性肌肉松弛 本类药物能在不影响正常活动的情况下松弛肌肉，降低肌张力。这是由于苯二氮卓类药物能抑制脊髓多突触反射，较大剂量时亦能阻断神经肌肉接头所致。可用于缓解由中枢神经病变引起的骨骼肌张力增高或局部病变所致的骨骼肌痉挛（如腰肌劳损等） 【药理作用】 4.抗惊觉和抗癫痫 本类均有抗惊厥作用，其中地西泮和三唑仑的作用尤为明显。临床用于辅助治疗破伤风、子痫、小儿高热惊厥和药物中毒性惊厥。地西泮能阻断癫痫病灶异常放电的扩散，常与苯妥英钠等合用治疗癫痫大发作；用其静脉注射是目前治疗癫痫持续状态的首选药物。其他类型的癫痫则以硝西泮和氯硝西泮疗效较好。 【作用机制】 苯二氮卓类药物通过和苯二氮卓受体结合，①加强γ—氨基丁酸(GABA)能神经功能和突触抑制效应，②还能促进GABA与GABA受体结合，增加GABA控制的CL-1通道开放频率，使神经细胞超极化，产生中枢抑制效应。 【临床应用】 1.治疗焦虑症 常作为治疗各种原因引起焦虑症的首选药。 2.麻醉前给药 用于麻醉前给药及心脏电击复律或内窥镜检查前用药，多用地西泮静脉注射。 3.治疗各种失眠 常用于各种原因引起的失眠患者的治疗。 4.抗惊厥和抗癫痫 用于辅助治疗破伤风、了痫、小儿高热及中枢兴奋药中毒引起的惊厥。地西泮静脉注射是目前治疗癫痫持续状态的首选药，其他类型的癫痫发作以地西泮和氯硝西泮的疗效为好。 5.肌松作用 主要用于缓解由中枢神经病变(脑血管意外、脊髓损伤等)引起的肌僵直，也可减轻腰肌劳损、关节病变等所致的肌肉痉孪及加强全身麻醉药的肌肉松池效果。 【不良反应】 1.治疗剂量常见副作用位头昏、嗜睡、乏力等，长效类尤易发生。 2.耐受性和成瘾 长期应用看产生耐受性。久用可发生依赖性和成瘾。停药时出现反跳和戒断症状，表现位焦虑、失眠、激动等。但戒断症状比巴比妥类发生率低，且症状轻。 3.静脉注射过快可引起心血管和呼吸抑制 建议不得超过5mg/min 4.其他 偶见过敏反应。同时应用其他中枢抑制药巴比u妥类、吗啡、乙醇等，能加重本品的中枢抑制作用。因可透过胎盘屏障和随乳汁分泌，哺乳妇和孕妇禁用。老年、儿童慎用，青光眼及重症肌无力患者禁用。 【受体拮抗药】 【氟马西尼】 本药是苯二氮卓类受体拮抗剂，可用于苯二氮卓类药物过量中毒的诊断和特异性治拧。还可用于改善乙醇性肝硬化患者的记忆缺失等症状。主要不良反应为恶心、呕吐、烦躁、焦虑等。 二、巴比妥类药物 巴比妥类是巴比妥酸在c5位上进行取代的衍生物。根据其脂溶性大小、起效快慢和持续时间长短可分为长效、中效、短效和超短效四类 【药理作用】 巴比妥类可增强GABA介导的CL-1内流（延长受体中CL-1通道开放时间），并具拟GABA作用，直接增加CL-1内流。基本作用是对中枢神经系统的抑制，随剂量不同中枢抑制作用的范围和程度也不向，剂量由小到大，作用逐渐增强，依次表现为镇静、催眠、抗惊顾和麻醉作用，过量则麻痹延髓，中毒甚