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化疗药物所致肝毒性及其处理 9 j2 R! H6 G, ~. B; t3 G化疗的毒副反应很多，大家关注的往往是骨髓抑制，对肝肾毒性并不十分关注，实际上，细胞毒药物的肝脏毒性也是需要格外关注的。这里介绍一下这方面内容。 [2 a+ c9 K8 i* O9 | ]( Q I7 O ~5 D! T 化学药物治疗即化疗是恶性肿瘤治疗的主要手段之一。近年来，随着医学、药学和相关学科的发展，抗肿瘤药正从传统的细胞毒性药物，向新型的靶向药物发展。但是在恶性肿瘤化疗过程中，抗肿瘤药的毒性作用仍是限制其应用的主要因素。肝脏作为主要的药物代谢器官，易受到抗肿瘤药的损害。患者在应用抗肿瘤药的过程中，可因抗肿瘤药导致的急性或慢性肝脏损害而影响生存质量和存活率。/ k/ ~( i; g+ b. y, J5 D* F( w/ Z2 b; W0 L肝毒性的发生机制 5 u d( T- b5 X) b( Z+ [2 n+ l$ k% N3 j+ H/ m肝脏是许多抗肿瘤药代谢的重要器官，部分抗肿瘤药及其代谢产物可引起肝细胞损伤、变性、甚至坏死及胆汁淤积等改变。抗肿瘤药所致的肝损害可分为急性和慢性2 种。急性肝损害较为常见，为抗肿瘤药或其代谢产物的直接作用所致，通常表现为一过性转氨酶升高，或血清胆红素升高（黄疸）。在化疗中和化疗后1 月内均可发生，以化疗后1 周内多见，发生时可有实验室检验指标异常，但近一半病例无明显临床症状，容易被忽视。慢性肝损害如肝纤维化、脂肪性病变、肉芽肿形成、嗜酸性粒细胞浸润等，多由长期用药引起。# l5 s d( s6 t9 l+ _1 o8 b x, y; @/ R肝毒性的发生机制  P# Z8 G: f4 E3 z: K6 f S B2 D2 G- ]6 b: } O2 [; _肝损害的发生率和以下因素密切相关：（1）所使用的化疗药物种类及化疗方案。（2）化疗药物的给药方式，如肝动脉内注射抗肿瘤药，比静脉给药更易引起化学性肝炎、肝功能损害。（3）患者自身因素，如有慢性病毒性肝炎病史、肿瘤侵犯肝脏（包括原发性肝癌和转移性肝癌）的患者，发生肝毒性的几率增加。我国属于乙型肝炎病毒（HBV）感染的高流行区，对于病毒性肝炎患者，应用抗肿瘤药时更需注意。即使在治疗前肝功能完全正常的病例，也可因抗肿瘤药的给予而使HBV激活增殖，并可致肝炎病情加重。目前，从预防的观点考虑，对于乙肝表面抗原阳性的患者，建议采用拉米夫定预防治疗，并在化疗过程中监测肝功能和乙肝病毒DNA。# f% T* I# a2 D0 Z; q0 e5 i8 G1 d0 K/ P# S+ O# i: I9 }- Y# G肝损害诊断标准 O2 C8 l+ P7 p, U* Y! r+ t+ Z% j; a4 {$ E$ X( F①肝损害大多出现在用药1～4 周内，但也可用药数月后出现肝病表现，少数药物潜伏期可更长；②初发症状可能有发热、皮疹、瘙痒等过敏现象；③周围血液中嗜酸粒细胞＞6%；④有肝内胆汁淤积或实质细胞损害等临床和病理征象； ⑤淋巴细胞转化试验或巨噬细胞移动试验阳性；⑥肝炎标志物阴性；⑦偶然再次给药后又发生肝损害。凡具备上述①加上②～⑦条中任意两项即可考虑诊断为药物性肝损害。4 F M; J3 q9 c9 x- J7 D4 S$ r+ p7 [7 q( e肝损害诊断标准% O C- R, V+ b) h P根据国际共识会议意见，损伤类型分为：肝细胞损伤型：丙氨酸转氨酶（ALT）2 倍正常值上限(ULN)或丙氨酸转氨酶/碱性磷酸酶（ALP）≥5；胆汁淤积型：碱性磷酸酶2× ULN 且ALT/ALP≤2； 混合型：ALT 和ALP 均＞2× ULN 且ALT/ALP 介于2～5 之间。损伤程度：ALT 达（2～5）× ULN，总胆红素（TBIL）正常者为轻度肝损伤； 单项ALT 上升达（5～10）×ULN 或ALT＜5×ULN，但TBIL 达（2～5）×ULN，为中度；ALT5× ULN，TBIL5×ULN 为重度。) ^- r/ \9 R; h$ V; O2 x4 [+ J6 M5 e; T v( l/ p具有肝毒性的抗肿瘤药 C8 U! v% P2 u7 X1 `9 W0 T d具有明显肝损害的药物主要有： 环磷酰胺（CTX）、亚硝脲类药物如卡莫司汀 L; X: w) R6 m8 T9 y1 p（BCNU）、 甲氨蝶呤（MTX）、6- 巯基嘌呤（6- MP）、阿糖胞苷（Ara- C）、放线菌素D、 依托泊苷（VP- 16）、长春新碱（VCR）、达卡巴嗪（DTIC）、甲基卞肼、 左旋门冬酰胺酶（L- ASP）等。- d$ \# _) J, ^+ s; z: D, R. g7 X具有肝毒性的抗肿瘤药1 Y6 ] _; w4 ?5