5PTP1B抑制剂进展辩析.pptVIP

主要出版社： / / / http://royalsociety .org / http://springerlink. .com / /sipo2008/ 图 13 CoMSIA 模型 表1 36个1，2-萘醌类化合物结构及活性数据 3.2 CADD方法对苯并三唑类化合物与PTP-1B和TCPTP的相互作用方式进行比较研究梁娜娜等利用计算机辅助药物分子设计(Computer-Aided Drug Design, CADD) 采用定量结构-活性（QSAR）和定量结构-选择性（QSSR）模型的方法对苯并三唑类化合物与PTP-1B和TCPTP的相互作用方式进行比较研究。 ? 图15 PTP-1B与TCPTP蛋白氨基酸序列比对 图14 模板分子 综合以上结果可以看出，能够提高化合物抑制活性的取代基并不一定能够提高化合物的选择性。因此今后对苯并三唑类化合物的设计，应综合考虑以上因素，从而设计出活性更高、选择性也更高的苯并三唑类 PTP-1B抑制剂。 3.3 齐墩果酸的PTP1B构效关系研究?洪涤等运用高通量筛选技术发现齐墩果酸具有相对较好的PTP1B抑制活性，因此，在其基础上进行了构效关系进行研究，发现了若干个选择性、活性较好的化合物（IC501μmol/L） 3 结语?开发新型的PTP1B抑制剂不仅可以用于治疗2型糖尿病， 对治疗由2型糖尿病引起的并发症也有一定作用。现在，人们可以运用新的研究手段， 诸如 Q S A R、 C A D D等设计开发高效的选择性PTP1B抑制剂。 但是，PTP1B的抑制剂对于PTP1B同源性最高的TCPTP也都有抑制作用，因此，找到PTP1B的专一性抑制剂仍是一个很大的挑战。尽管存在以上困难，但目前也有越来越多的实验证据支持PTP1B是一个有效的治疗糖尿病和肥胖症等胰岛素抵抗类疾病的药物作用靶点。相信通过对PTP1B抑制剂相关活性化合物构效关系的进一步深入研究，人类终将开发出更有效 、更安全的治疗糖尿病的新药。 PTP1B 抑制剂研究进展药物化学专论 摘 要：蛋白酪氨酸磷酸酯酶 1B( protein tyrosine phosphatase 1B，PTP1B)是2型糖尿病相关蛋白。PTP1B对胰岛素信号通路中起着重要的负调控作用，是治疗糖尿病和肥胖症的新靶点。本文就其结构特点、作用机制及研究进展等进行综述。?关键词：PTP1B 糖尿病 作用机制 蛋白酪氨酸磷酸酯酶 1B ( protein tyrosine phosphatase 1B，PTP1B) 是2型糖尿病相关蛋白，被认为是治疗2型糖尿病一个重要的潜在靶点。近年来的研究证明，PTP1B对胰岛素受体及其底物的磷酸化水平起着重要的负调控作用，通过抑制PTP1B的活性，有助于提高外周组织对胰岛素的敏感性，在糖尿病和肥胖症的治疗中有着广阔的前景[1]。 1 PTP-1B的结构特点及其作用机制?1.1 PTP-1B的结构特点PTP1B含有435个氨基酸残基， 并具有 PTP酶家族的所有保守序列（见图1）。PTP1B的活性位点位于214~221残基形成的 P-折叠，含有催化性的 Cys 215， 用以结合底物中的磷酸基； 另一个WPD折叠则主要负责底物的识别， 用以形成结合口袋一侧的边缘，其中含有保守性极强的Asp181；Q折叠含有 Gln262， 水解催化时形成的中间体半胱氨酸磷酸。 图1 PTP1B酶的活性位点结构示意 另一类研究较多的PTP1B抑制剂则是其变构抑制剂 ，这一类化合物可以结合在α6螺旋与α3螺旋之间的区域，使得 α7螺旋不能再靠近酶的催化区域，从而阻止了WPD 折叠形成具有催化作用的封闭构象（见图2）。 图2 PTP1 B中变构位点结构示意图 1.2 PTP-1B的作用机制?国际上多个实验室大量的研究已经对PTP家族成员的底物识别和作用机制有了很详尽的认识。由PTP介导的催化过程一般分为两步，如图3所示。所有的PTP家族成员都存在一个保守序列，即[I/V]HCXXGXXR[S/T]，在这个序列中包含对催化起决定性作用的半胱氨酸残基。催化过程的第一步，Cys215上面的硫攻击底物酪氨酸上的磷酸根离子，同时磷酸根离子上的一个氧脱离磷酸根，与Asp181结合。由此便形成了半胱氨酸-磷酸催化中间体。第二步，Gln262加入到反应中，使半胱氨酸-磷酸催化中间体水解，释放了磷酸分子。 图3 PTP催化机理 通过对人类基因组的同源序列比对，发现人类PTP家族共有112个成员，按其结构