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清华版教材《医学生物化学与分子生物学》课件 ～ 1 ～ 在分子水平研究生命的科学 1.1 发展简史 18世纪中期，Scheele开始研究生物体的化学组成，分离出甘油、柠檬酸、苹果酸、乳酸、尿酸，奠定生物化学基础。 1877年，Hoppe-Seyler首次使用“biochemistry”；1903年，Neuberg再次使用这一术语。 1938年，Waever在对洛氏基金董事会的年度报告中首次使用“molecular biology”；1945年，Astbury再次使用这一术语。 1.1.1 酶学的建立和发展 1833年，Payen和Persoz首次发现酶。 1877年，Kuhne首次将可溶性的催化剂命名为“enzyme”，希腊语，“在酵母中”。 1857年，Pasteur提出只有活酵母才能进行发酵。 1897年，Buchner兄弟证明发酵是酶起作用，获得1907年诺贝尔化学奖。 1893年，Ostwald证明酶是催化剂。 酶反应机制研究 1894年，Fischer提出酶与底物“锁和钥匙”假说。 1903年，Henri提出 “中间复合物学说”。 1913年，Michaelis和Menten根据中间复合物学说推导出“米氏方程”，发展了酶促反应动力学理论。 1925年，Briggs和Haldane对米氏方程作了修正，提出 “稳态学说”。 1937年，Cori夫妇发现糖原磷酸化酶的可逆反应，获得1947年诺贝尔生理学或医学奖。 1961年，Monod等提出酶促反应机制是酶分子发生变构效应的假说。 酶结构的研究 1926年，Sumner首次证明酶是蛋白质。 1930-1936年，Northrop和Kunitz再次证实酶是蛋白质。Sumner和Northrop获得1946年诺贝尔化学奖。 1959年，Moore、Stein、Anfinsen首次测定核糖核酸酶124个氨基酸顺序，三人共获1972年诺贝尔化学奖。 1965年，Phillips首次用X射线衍射阐明鸡蛋清溶菌酶的三维结构。 1969年，Merrifield等人工合成了具有酶活性的胰核糖核酸酶。 新的酶不断被发现 1912年，Batalli和Stern发现脱氢酶。 1933年，汤佩松发现植物中存在细胞色素氧化酶。 1943年，Green和Cori结晶出肌肉磷酸化酶。 1955年，Ochoa和Grunberg-Manago发现多核苷酸磷酸化酶。 1956年，Kornberg发现DNA聚合酶I。Ochoa和Kornberg获得1959年诺贝尔生理学或医学奖。 1958-1959年，Weiss和Hurwitz等发现DNA指导的RNA聚合酶。 1967年，Weiss发现DNA连接酶；Yuan发现第I类限制性核酸内切酶。 1970年，Smith提取出专一性很强的限制性核酸内切酶。 Baltimire、Temin和Dulbecco发现逆转录酶，3人于1975年获诺贝尔生理学或医学奖。 1981年，Altman和Cech发现具有酶功能的RNA分子，提出核酶（ribozyme）概念，2人于1989年获诺贝尔化学奖。 1986年，Schultz与Lerner等人成功研制抗体酶。 1995年，Szostak等首次报道了具有DNA连接酶活性DNA片段，称为脱氧核酶（deoxyribozyme）。 1.1.2 代谢途径的阐明 1785，Lavoisier证明动物需要O2，呼吸是氧化作用，认为酒精发酵是一系列化学过程，这是生物氧化以及能量代谢研究的开端。 1810年，Gay-Lussac推导出酒精发酵的反应式。 1850-1855年，Bernard从肝脏分离出糖原并证明它可以转变为血糖，发表了糖原异生作用的过程。 1907年，Fletcher和Hopkins证明缺氧条件下肌肉收缩时能定量地将葡萄糖转变为乳酸。 1912年，Neuberg描述了发酵的化学途径。 1929年，Cori夫妇发现Cori循环。 1935年，Meyerhof、Embden和Parnas阐明糖酵解过程的全部12个步骤，糖酵解又称迈耶霍夫-埃姆登-帕纳斯途径。 1953年，Horecker、Dichens和Racker阐明磷酸戊糖旁路。 1905年，Knoop提出脂肪酸β-氧化作用。 1964年，Bloch和Lynan因为在胆固醇和脂肪酸生物合成方面的研究获诺贝尔生理学或医学奖。 1985年，Brown和Goldstein因为在胆固醇代谢及相关疾病方面的发现获诺贝尔生理学或医学奖。 1932年，Krebs和Hensleit提出鸟氨酸循环。5年后，Krebs又提出代谢的公共途径柠檬酸循环的设想，并在1940年做了实验证实。 1944年，Lipmann发现辅酶A，打通了糖酵解、脂肪酸等氧化的