沈琳进展期胃癌化疗方案摘要.docVIP

进展期胃癌化疗方案的优化——证据、优化与个体化探索 沈琳 1、目前胃癌的化疗药物 氟脲嘧啶类包括口服药：5-FU, 希罗达, S-1 紫杉醇类：紫杉醇、多西紫杉醇。 铂类：顺铂、奥沙利铂 蒽环类：EPI 拓扑异构酶I抑制剂：伊立替康(CPT-11) 靶向治疗药物: 赫赛汀，贝伐单抗AVASTIN, 爱必妥C225 2、现有的关键性进展期胃癌的Ⅲ期临床研究： V325研究（2006年）： DCF VS CF N＝208例 RR％ 38.7% VS 23.2% OS 10.2月VS 8.5个月 TTP 5.6月VS 3.7月 ２年生存率１８％ ９％TAX V325（III）是在晚期胃癌一线治疗中所进行的最大规模的临床试验，DCF组TTP和OS(终点目标)与对照组比较均显著延长，并显示年生存率高通过V325研究，最终认为多西紫杉醇是第一个改善转移性胃癌的化疗药物。 V325中 DCF方案报告治疗115例，肝转移占43％，但未见本研究对肝转移效果的报道，有效性与总体水平相当虽然Ｖ３２５研究结果显示多西紫杉醇为基础的联合化疗方案疗效确切，但不能忽视患者的不良反应，可以看到两组总的不良反应，包括血液学及非血液学毒性都比较高，特别是ＤＯＣ组，包括３／４度粒细胞减少（８２％ ｖｓ． ５７％）、粒细胞缺乏性发热（２９％ ｖｓ． １２％），由于不良反应比较重，65岁以上的患者受益比较少这也是此结果公布后大家争议较多的地方。）2006年的ECCO年会报告了13个国家46个中心316例晚期胃癌，随机被分为卡培他滨联合顺铂（XP）方案或5-FU联合顺铂（FP）方案，中位治疗5个周期，中位随诊时间22.1个月。结果：XP方案缓解率优于FP方案，总体存活两组相似；而XP方案3/4度不良反应较少。因而，卡培他滨可以与多种药物联合治疗晚期胃癌，特别是紫杉类药物可以上调TP酶，与卡培他滨有明显的协同作用意大利学者比较了卡培他滨（希罗达）联合顺铂（XP）与5-FU联合顺铂（FP）方案治疗晚期胃癌的成本与效价比。结果显示，XP方案显著降低了医疗成本。鉴于ML17032研究业已证实XP非劣效于FP，加之以卡培他滨（希罗达）为口服用药，患者依从性好，降低了医院就诊率，使医疗资源得到更充分的利用，因此XP方案是治疗晚期胃癌更具成本效果的优效方案之一。 REAL2研究（2008年） ECF VS ECX VS EOF VS EOX N=1002，其中77%为转移性，34%原发于胃食管连接部，中位年龄63岁，主要研究目标是生存期 REAL-2试验是一项迄今为止在国际上对晚期胃癌患者进行的最大型临床实验,由英国和澳大利亚共61个中心的1002名晚期食管/胃癌患者参与。试验设计为随机、多中心的2×2 III期研究，目的是比较表阿霉素联合希罗达/5-FU以及顺铂/奥沙利铂化疗方案作为一线用药对进展性胃食道交界处肿瘤患者的疗效. 疗效 ECFN=263 ECXN=250 EOFN=245 EOXN=244 P: ECF vs EOX RR (%) 41 46 42 48 1 年OS (%) 37.7 40.8 40.4 46.8 ? OS (mo) 9.9 9.9 9.3 11.2 0.025 结果显示含奥沙利铂方案与含顺铂的方案相比，含卡培他滨方案与含5-FU方案比较，两者均显示出延长总生存期的趋势EOX与ECF相比，在总生存期方面有优势，达统计学意义 (中位OS 11.2 m vs 9.9 m；)。在有效率方面，四组没有太大区别3–4 级的中性粒细胞减少和 血栓栓塞在含奥沙利铂组更少见，而3–4级腹泻和3–4级外周神经毒性在含铂组更少见。作者们认为奥沙利铂可以取代顺铂，希罗达可以取代5-FU，他们建议可以将EOX作为新的治疗标准方案。 3、胃癌目前已有的药物联合方案是否还有优化的空间? 沈琳教授认为：三联方案高效但高毒，目前XP成为胃癌治疗的共识方案，是靶向药物联合基础以及对照方案，与卡被他滨联合应用，疗效提升空间仍然很大，一线方案仍待优化。 和5FU疗效相关的分子标志物有TP酶、DPD酶、TS酶、MTHFR等，和紫杉醇疗效相关的分子标志物可能是β-tubulin III 。DPD酶是5-FU分解代谢的最主要的限速酶静脉给予DPD酶缺乏的患者氟尿嘧啶后会导致罕见的危及生命的毒性，其中包括口腔炎、腹泻、嗜中粒细胞减少症以及神经毒性。TP酶在结构和功能上与肿瘤血管生成因子和血小板源内皮细胞生长因子相同在大多数实体肿瘤中具有高度活性，与肿瘤快速恶性生长及肿瘤浸润性相关TP酶阻止肿瘤细胞凋亡肿瘤细胞内高水平TP酶表达与血管生成及预后不佳相关 ，这些肿瘤包括：乳腺癌、胰腺癌、结直肠癌、宫颈癌、