第四讲构效-第二节结构与活性.docVIP

二、化学结构与药理活性 (一)药效团(pharmacophore) 在药物—受体相互作用生成复合物过程中，第一步就是药物与受体的识别。受体必须去识别趋近的分子是否具有结合所需的性质。这种特征化的三维结构要素的组合称为药效团。 药效团可分两种类型：一类是具有相同药理作用的类似物，它们具有某种基本结构。在各论中，几乎都有这种类似物的例子；另一类是一组化学结构完全不同的分子，但它们可以与同一受体以相同的机理键合，产生同样的药理作用。 例如，雌酮和雌二醇是体内的天然物，己烯雌酚是合成的化合物，金雀异黄素和考迈斯托醇则来自植物。不同的来源及不同的结构却都具有雌激性活性。类似这样的事实，是支持药效团理论的基础。 药效团学说告诉我们，受体所选择的不是配体分子的化学结构本身，它选择的是与受体相互作用所相关的配体的理化性质。即分子上官能团的静电、疏水和大小等性质，官能团在三维空间的位置和方向。这些性质对受体键合至关重要，也就是说，这种相互作用是理化牲质的亚分子排列。这个学说给药物设计提供了很大的想象空间。 (二)立体因素对药理活性的影响 多数药物对生命体系而言是外来化合物，即生物异源物质(Xenobiotics)。它们的立体因素对药理活性的影响，要考虑药物动力相和药效相两个方面。前者关注的主要是药物分子的选择性生物转化和选择性排泄的结果，许多研究表明，它们的蛋白结合和体内分布动力学对活性影响不大。药物的立体因素对药效相有较大的影响，它们与受体的相互作用无疑会带来不同的结果。因此，具有立体因素的药物会呈现各种不同的药效。在此，我们就药物的光学异构、几何异构和构象异构三个方面对药理作用的影响进行阐述。 1.光学异构(Optical isomerism)对药理活性的影响 光学异构对药理活性的影响可分为4种类型： 第1种是光学异构体具有等同的活性强度。如抗组胺药异丙嗪(2—13)和局麻药丙胺卡因(2—14)。这是由于药物的手性碳不是受体作用的主要部位，因此受体对药物的对映体无选择性。 第2种是活性强弱不同。如抗组胺药氯苯那敏(2—15)的右旋体活性高于左旋体，初步认为是其右旋体手性碳离芳环较近，对药物—受体相互作用的空间选择产生了影响。另一个例子是β-受体阻断剂普萘洛尔(2—16)，其阻断活性主要靠左旋体，理由是它应该具有与β-受体激动剂相同的构型才能选择性与β-受体结合。 有的药物对映体一个有活性而另一个没有活性，如抗高血压药L—多巴(2—17)和L—美沙酮(2—18)，这可看成活性强弱不同的极端形式，是由于受体对药物的空间构象具有十分严格的要求。非甾消炎药D,L-布洛芬（2-19）只有D-体有活性，L-体在体内转化为D-体而发挥作用。 第3种是具有相反活性。这种例子很少见，如BAY K8644(2—20)的右旋体为钙拮抗剂，左旋体为钙激动剂。 第4种是呈现不同类型的活性。右丙氧吩(2—21)的镇痛活性是左丙氧吩(2—21)的6倍，几乎无镇咳作用，而左丙氧吩有强烈的镇咳作用。 2．几何异构(Geometric isomerism)对药理活性的影响 几何异构体的分子形象存在很大的差别，因此它们的药理活性有很大不同也就不足为怪。 曲普立啶(2—22)具有E-的构型，其抗组胺活性为Z-构型物的2000倍。己烯雌酚(2—23)也是E-构型物，是非甾雌激素，其Z-构型物则无活性。事实上，它们的立体结构确实呈现很大差异。注：Z-、E-为德文同、对之意 几何异构还会带来不同类型的活性。如氯丙硫蒽(2—24)有Z—和E—两种构型，Z—构型物能选择性作用于多巴胺受体，是抗精神病药，这是由于Z—构型物与多巴胺能较好地部分重叠，而E—构型物不能重叠。E—构型物作用于H1受体，是抗组胺药。 3．构象异构(Conformational isomerism)对生物活性的影响 药物和受体相互作用时，受体会发生构象变化，柔性药物分子也会呈现各种构象，并以某一构象与受体部位结合。此时的药物构象称为药效构象。 如神经递质组胺能分别作用H1受体和H2受体，呈现两种不同的激动活性。这是由于它可以分别以两种构象作用于不同的受体。组胺以偏转(gauche)构象作用H1受体，而以反式(trans)构象作用于H2受体(图2—21)。 与组胺相似，多巴胺也存在多种构象，比较它的反式与偏转构象，其活性构象为反式体。反式体由于儿茶酚基的旋转，它可以与C1—C2键垂直(反式α)，也可与C1一C2键共平面(反式β)，它的活性构象是反式β。共平面的儿茶酚基又有两种空间取向，即A旋转体和B旋转体。用刚性类似物比较它们的活性，B的活性大干A，由此推理B旋转体的构象为活性构象。但有的研究得出不同的结果。 (三)生物电子等排(Bioisosterism)和药理活性