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2014年度广西自然科学奖推荐项目公示表 肾小球硬化间质纤维化发病机制及其干预的研究 项目名称 肾小球硬化间质纤维化发病机制及其干预的研究 拟推荐单位 广西壮族自治区教育厅 项目简介: 项目简介: 研究领域：应用基础研究。 肾小球硬化间质纤维化（GS/RIF）是多种肾脏疾病慢性进展的共同结局，进而导致慢性肾功能不全、尿毒症。其预后差，严重危害人类健康。目前其发病机制尚未完全明确，治疗上仍缺乏有效的措施。因此，探讨GS/RIF的发病机制，为临床医师制定有针对性的防治措施提供新的思路，对延缓或阻止其慢性进展、改善预后等具有重要意义。 本项目通过建立GS和RIF大鼠模型，以维甲酸干预作对照，应用免疫印迹法、免疫组化法、蛋白酶谱法及逆转录实时定量PCR等技术，探讨MMP-2、MMP-9、TIMP-1、TGF-β1、ApoE、PHB、PAX2和TGF-β1/Smad3 信号通路在GS/RIF发病中的作用及机制，并探讨全反式维甲酸（ATRA）延缓GS/RIF慢性进展的作用机制。结果显示：（1）GS大鼠肾脏MMP-2和MMP-9蛋白表达减少和酶活性降低可能参与了GS的进展。（2）GS 大鼠血清及肾脏ApoE表达增高与GS 发生发展密切相关。（3）RIF大鼠肾脏PHB表达降低及TGF-β1/Smad3信号通路可能参与了RIF发生发展。（4）ATRA可能通过增强肾脏MMP-2、MMP-9的表达以及增强其酶的活性，减少TIMP-1的表达，从而增加ECM的降解而延缓GS慢性进展。（5）ATRA可能通过下调肾脏ApoE表达而减少ECM的积聚，从而延缓GS慢性进展。（6）ATRA可能通过增加肾脏PHB表达，减少TGF-β1表达而抑制RIF慢性进展，但可能并非通过降低 TGF-β1/Smad3 信号通路中的下游蛋白 Smad3 表达而减轻RIF。（7）本项目首次从ECM降解与合成以及脂质代谢的调控等探讨了GS/RIF的发病机制和ATRA可能的治疗作用。研究成果进一步丰富了GS/RIF发病的基础理论，也为临床防治其慢性进展提供了新的思路。经评审委员会鉴定，研究成果达到国际同类研究先进水平。已培养博士和硕士研究生毕业6名，共发表论文24篇（SCI收录9篇，中文核心15篇）。相关论文被引用22篇，共计引用157次。在后续研究中获国家自然科学基金资助3项、广西自然科学基金资助1项。 知识产权情况 无 论文专著目录 1. Qin YH，Lei FY，Hu P，Pei J，Feng ZB，Pang YS. Effect of all-trans retinoic acid on renal expressions of matrix metalloproteinase-2, matrix metalloproteinase-9 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 in rats with glomerulosclerosis. Pediatr Nephrol. 2009 Aug；24(8):1477-1486. 2. Hu P，Qin YH，Pei J，Lei FY，Hu B，Lu L. Beneficial effect of all-trans retinoic acid (ATRA) on glomerulosclerosis rats via the down-regulation of the expression of alpha-smooth muscle actin: a comparative study between ATRA and benazepril. Exp Mol Pathol. 2010 Aug；89(1):51-57. 3. Zhou TB，Qin YH，Lei FY，Su LN，Zhao YJ，Huang WF. All-trans retinoic acid regulates the expression of apolipoprotein E in rats with glomerulosclerosis induced by Adriamycin. Exp Mol Pathol. 2011 Jun；90(3): 287-294. 4. Zhou TB，Qin YH，Lei FY，Su LN，Zhao YJ，Huang WF. ApoE expression in glomerulus and correlation with glomerulosclerosis induced by adriamycin in rats.Ren Fail. 2011；33(3):348-354. 5. Zhou TB，Qin YH，Ou C，Lei FY，Su LN，