药物化学第二章讲解.ppt

* 哌替啶进行结构改造： N-取代基对活性影响不大 * 将羰基和氧交换： 活性增强，短时作用 但代谢产物有毒，只能外用。 强效短时，镇痛活性强于吗啡，成瘾性弱。 将O换成N： * 短效脂溶性药物，用量小，副作用小 速效强效麻醉性镇痛药，起效快，时间短 * ?2.氨基酮类（开链类） 芴 * m受体激动剂，左旋体镇痛活性大于右旋体（约20倍）,临床用其外消旋体。 镇痛作用与吗啡相当，并可镇咳，可口服。中毒剂量与有效剂量相当，有强烈的呼吸抑制。成瘾性较小。 作戒毒药物，对显著，戒断症状控制疗效脱毒治疗成功率高。 ?盐酸美沙酮（Methadone Hydrochloride） 化学名：6-二甲氨基-4,4-二苯基-3-庚酮盐酸盐 * 其他开链的镇痛药物 盐酸右丙氧酚(达尔丰)是μ受体激动剂，镇痛作用比较弱，几乎没有镇咳作用，成瘾性小，适用于中度和轻度疼痛；左旋体用作镇咳药物。右吗拉胺缓解重度疼痛，同时具有镇咳作用。 * 3. 苯吗喃类（吗啡喃类） 6,7-苯并吗喃 弱镇痛 美他佐辛 * 吗啡结构中去掉4, 5-醚键后称为吗啡喃，结构与吗啡立体结构相同。 说明吗啡E环对活性无影响 。 * 非那佐辛 氟痛新 Phenazocine fluopentazocine　　　 成瘾性小，减轻中度至重度疼痛。 地佐辛 Dezocine * 喷他佐辛（ Pentazocine） 混合的激动－拮抗剂 作用于k受体，小剂量时，镇痛作用好，大剂量时，轻度拮抗吗啡的作用，是一个混合的激动-拮抗剂； 镇痛作用为吗啡的1/3，哌替啶的3倍，成瘾性极小，称为“非麻醉性镇痛药”。 * 4. 其他镇痛药 * 镇痛药的构象 喷他佐辛 哌替啶 吗啡 美沙酮 * Morphine类似物的结构特征 平坦的芳环 碱性中心 碱性中心和平坦结构在同一平面上 有哌啶类的空间结构 烃基突出于平面的前方。 * 三点结合的受体图象 阴离子部位 方向合适的空穴，与哌啶环相适应 碱性中心，碱性中心和平坦结构在同一平面上 有哌啶或类似于哌啶的空间结构,而烃基突出于平面的前方 平坦的结构 平坦的芳环 第六节 神经退行性疾病治疗药物 drugs for neurodegeneration disease　 一、抗帕金森病药 antiparkinsonism agents 又称震颤麻痹，是一种中枢神经系统锥体外系功能障碍的慢性进行性疾病，主要症状是受累肢体自主运动时肌肉震颤不止，并表现肌肉强直或僵硬以及运动障碍，并伴有知觉、识别和记忆障碍，是中老年人的常见病。 破坏了DA和乙酰胆碱之间的平衡，最终表现为DA的功能减弱，乙酰胆碱的功能相对亢进，从而引起一系列的帕金森病的症状。 抗帕金森病药物分类 根据作用机制： 拟多巴胺药（dopamine analogs） 外周脱羧酶抑制剂（peripheral decarboxylase inhibitors） 多巴胺受体激动剂（dopamine receptor agonists） 多巴胺加强剂（dopamine-potentiating agents）和其他药物 1.拟多巴胺药 左旋多巴 levodopa 左旋多巴乙酯（LDEE） 1.拟多巴胺药 大部分代谢为DA，主要代谢产物有3，4-二羟基苯乙酸和3-甲氧基-4-羟基苯乙酸，还有小部分经β-羟化酶转化为NE或肾上腺素。 1.拟多巴胺药 作用和副作用： 广泛用于治疗各类型帕金森病患者， 无论年龄、性别差异和病程长短均适用； 安全范围小， 仅有1%~3%的原形药物能通过血脑屏障进入中枢转化为DA而发挥作用， 外周不良反应多，主要有恶心、呕吐、食欲减退等胃肠道反应。 2.外周脱羧酶抑制剂 外周脱羧酶抑制剂不易进入中枢，可抑制外周多巴胺脱羧酶，阻止levodopa在外周降解，使循环中的levodopa的量增加5~10倍，促使DA进入中枢神经系统而发挥作用。与levodopa合用，既可减少levodopa的用量，又可降低levodopa对心血管系统的不良反应。 卡比多巴 苄丝肼 carbidopa benserazide 3.多巴胺受体激动剂 多巴胺受体激动剂能选择性地激动多巴胺受体，特别是选择性地激动D2受体，从而发挥作用。 溴隐亭 培高利特