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阿尔茨海默病
病因—其他因素 神经递质学说与AD相关的递质改变有乙酰胆碱系统、单胺系统、氨基酸类和神经肽递质,其中胆碱乙酰转移酶和乙酰胆碱类递质的减少是AD的重要原因。 病毒感染 金属作用 免疫功能紊乱,自由基损伤 Am. J. Hum. Genet. 62:1044–1051, 1998 MTHFR基因多态性与同型半胱氨酸(Hcy)水平 Am. J. Hum. Genet. 62:1044–1051, 1998 MTHFR基因多态性与MTHFR酶活性 MTHFR 677和1298突变与酶活性 朱慧萍等. mthf r 基因第1298 位核苷酸多态性与酶活性的关系.北京医科大学学报.2000 C677T(rs1801133) 基因分布频率 A1298C(rs1801131) 基因分布频率 基因多态性 酶活性 叶酸补充量 5-甲基四氢叶酸 同型半胱氨酸 进一步需要研究的课题 根据基因个体化补充叶酸 * * Mitochondria:线粒体 CoA:辅酶A AcCoA:乙酰辅酶A Ach:乙酰胆碱 Choline Acetate:胆碱酯 Choline胆碱 Synaptic vesicle cycle突触囊泡循环 * 药物基因组学与 阿尔茨海默病的药物治疗 山东省千佛山医院 苏乐群 2016.05 阿尔茨海默病(AD)是一种起病隐匿的进行性神经系统退行性疾病,患者非正常脑细胞急速退化 脑部功能逐渐减退导致智力减退、情感和性格变化,最终严重影响日常生活 阿尔茨海默病 阿尔茨海默病 家族性(10%) 主要与淀粉样前体蛋白(Aβ)基因、 早老素基因(PS1,PS2)有关 散发性(90%) 目前肯定的证据仅是与载脂蛋白E (APOE)基因有关 病因——遗传因素 β-淀粉样蛋白(Aβ)在神经元细胞外异常沉积形成蛋白斑 Tau蛋白异常磷酸化形成神经元纤维缠结 促认知的药物 拟胆碱递质治疗:胆碱酯酶抑制剂 非胆碱能递质治疗: NMDA受体拮抗剂-美金刚 脑血循环促进剂:银杏叶提取物 脑细胞代谢激活剂:吡拉西坦;奥拉西坦 抗氧化剂:维生素E 钙离子拮抗剂:尼莫地平 认知药有很多种类,目前认为对AD有确切疗效的药物是胆碱酯酶抑制剂,这类药是治疗AD的首选药。---------中华医学会《老年期痴呆防治指南》 抗精神病药 抗抑郁焦虑药 药物治疗 US:>65岁:15% ;>85岁:30% US:$15,000~50,000/AD患者/年, $175,000/AD患者/治疗周期 But:小于20%的AD患者对常规治疗药物有适度的 应答(多奈哌齐,加兰他敏,美金刚) 阿尔茨海默病 AD治疗药物与基因相关性研究 载脂蛋白APOE基因多态性与AD 载脂蛋白APOE基因多态性与疗效 药物基因组学与AD 胆碱酯酶抑制剂:乙酰胆碱浓度增加,减缓阿尔茨海默病(AD)患者的认知障碍进展 高同型半胱氨酸血症:降低同型半胱氨酸水平,降低血管和细胞损伤 AD患者的认知障碍-增加乙酰胆碱浓度-胆碱酯酶抑制剂 AD患者-高同型半胱氨酸血症-降低同型半胱氨酸水平-维生素制剂 胆碱酯酶抑制剂的作用机制 乙酰胆碱酯酶抑制剂阻滞乙酰胆碱酯酶的活性 乙酰胆碱酯酶 突触前神经元 乙酰胆碱 突触后神经元 安理申 摘自:Mc Neil C:阿尔茨海默病,一个未解的迷,NIH出版社 95;3782,1995 乙酰胆碱酯酶降解乙酰胆碱 突触前神经元 突触后神经元 胆碱酯酶抑制剂 多奈哌齐(Donepezil) 加兰他敏(Galantamine) 卡巴拉汀(Revastigmine) 石杉碱甲(Huperzine A) APOE,CHAT CYP2D6 基因多态性与AChEIs应答的相关性研究 研究AD患者基因多态性与AChEIs应答的相关性 158名接受AChEIs治疗的AD患者 根据NINCDS-ADRDA标准诊断为AD或可疑AD;K-MMSE评分≤26分;认知能力逐渐下降≥6个月;有可靠的监护者。 所有患者接受胆碱酯酶抑制剂(多奈哌齐、加兰他敏或利伐斯的明)单药治疗26W。 根据指南和可能的副作用选药。 其中84例服用多奈哌齐,52名服用加兰他敏,22名服用伐斯的明。 剂量:根据耐受性和副作用进行剂量滴定 给药后1W和4W随访,调整药物剂量和评估不良事件。 不允许服用其他抗精神病药物。失眠患者可以短期使用苯二氮卓类。 如果受试者没有表现出任何显著的变化或严重不良事件,门诊就诊的时间间隔增加到13周。 随诊时评估认知状态、体格检查和神经状态,并检查不良事件。 基因选择 CHAT(编码胆碱乙酰转移酶CHAT):21个SNPs SLC5A7CHT
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