表观遗传学1选读.ppt

* * X染色体失活 X染色体失活过程模式图 * * X染色体失活 失活X染色体即为巴氏小体。 失活X染色体特点： 组蛋白H4不被乙酰化 CpG岛的高度甲基化 巴氏小体 * * * * * 一、DNA甲基化 * * 复制相关的DNA去甲基化 * * Manel Esteller, nature, 2007 * * 一、DNA甲基化 * * DNA甲基化状态的保持 DNA主动去甲基化 DNA全新甲基化 * * 二、组蛋白修饰 * * * * 二、组蛋白修饰 组蛋白修饰是表观遗传研究的重要内容。 组蛋白的 N端是不稳定的、无一定组织的亚单位，其延伸至核小体以外，会受到不同的化学修饰，这种修饰往往与基因的表达调控密切相关。 被组蛋白覆盖的基因如果要表达，首先要改变组蛋白的修饰状态，使其与DNA的结合由紧变松，这样靶基因才能与转录复合物相互作用。因此，组蛋白是重要的染色体结构维持单元和基因表达的负控制因子。 * * * * 二、组蛋白修饰 * * * * 二、组蛋白修饰 组蛋白修饰种类 乙酰化-- 一般与活化的染色质构型相关联，乙酰化修饰大多发生在H3、H4的 Lys 残基上。 甲基化-- 发生在H3、H4的 Lys 和 Asp 残基上，可以与基因抑制有关，也可以与基因的激活相关，这往往取决于被修饰的位置和程度。 磷酸化-- 发生与 Ser 残基，一般与基因活化相关。 泛素化-- 一般是C端Lys修饰，启动基因表达。 SUMO（一种类泛素蛋白）化-- 可稳定异染色质。 其他修饰 * * * * 二、组蛋白修饰 Bryan M. Turner, nature cell biology, 2007 组蛋白中被修饰氨基酸的种类、位置和修饰类型被称为组蛋白密码（histone code），遗传密码的表观遗传学延伸，决定了基因表达调控的状态，并且可遗传。 * * 二、组蛋白修饰 * * * * 三、染色质重塑 染色质重塑（chromatin remodeling）是一个重要的表观遗传学机制。 染色质重塑是由染色质重塑复合物介导的一系列以染色质上核小体变化为基本特征的生物学过程。 组蛋白尾巴的化学修饰（乙酰化、甲基化及磷酸化等）可以改变染色质结构，从而影响邻近基因的活性。 * * 三、染色质重塑 核小体 * * 三、染色质重塑 核小体定位是核小体在DNA上特异性定位的现象。 核小体核心DNA并不是随机的，其具备一定的定向特性。 核小体定位机制： 内在定位机制：每个核小体被定位于特定的DNA片断。 外在定位机制：内在定位结束后，核小体以确定的长度特性重复出现。 核小体定位的意义： 核小体定位是DNA正确包装的条件。 核小体定位影响染色质功能。 * * 三、染色质重塑 重塑因子调节基因表达机制的假设有两种: 机制1：一个转录因子独立地与核小体DNA 结合(DNA可以是核小体或核小体之间的), 然后, 这个转录因子再结合一个重塑因子, 导致附近核小体结构发生稳定性的变化, 又导致其他转录因子的结合, 这是一个串联反应的过程; （重建） 机制2：由重塑因子首先独立地与核小体结合, 不改变其结构, 但使其松动并发生滑动, 这将导 致转录因子的结合, 从而使新形成的无核小体的区域稳定。 （滑动） * * 三、染色质重塑 染色质修饰与重塑（共价修饰型与ATP依赖型） * * 三、染色质重塑 （A）结合 （B）松链 （C）重塑 八聚体转移 八聚体滑动 + ATP 重塑 复合物 ATP依赖的染色质重构机制 * * 三、染色质重塑 边界子( boundary elements)：相邻基因间的物理隔离元件。也可称为隔离子( insulator elements)。 边界子和隔离子的隔离功能 ： 封阻末梢增强子对启动子的作用。 防止染色质位置效应（CPE）。 由边界子所确定的染色质片断是基因组调节的基本单位，其构成染色质的功能与或区室，这即是染色质区室化。 * * 四、RNA调控 1995，RNAi现象首次在线虫中发现。 1998，RNAi概念的首次提出。 1999，RNAi作用机制模型的提出。在线虫、果蝇、拟南芥及斑马鱼等多种生物内发现RNAi现象。 2001，RNAi技术成功诱导培养的哺乳动物细胞基因沉默现象。RNAi 技术被《Science》评为2001年度的十大科技进展之一。 至今，蓬勃发展，成为分子生物学领域最为热门的方向之一。 * * * * 四、RNA 调控 RNA干扰（RNAi）作用是生物体内的一种通过双链RNA分子在mRNA水平上诱导特异性序列基因沉默的过程。 由于RNAi发生在转录后水平，所以又称为转录后基因沉默（post-transcriptional gene silencing, PTGS ）。 RNA干扰是一种重要而普遍表观遗传的