11非线性药物动力学试卷.pptVIP

以 对 作图得直线，其斜率为 ，截距为 求得截距＝ ＝0.3243min·ml/μmol ∴Vm=3.08μmol/min·ml 斜率＝1.6767＝Km/Vm＝Km/3 ∴Km=5.16μmol/ml 用Lineweaver-Burk方程 用Hanes-Woolf方程 以 对C中作图，回归得斜率 =0.3242 Vm=3.08μmol/min·ml 截距=Km/Vm=1.6769 Km=5.16μmol/ml 用Eadie-Hofstee方程 以 对 作图，回归得斜率Km=5.17 截距Vm=3.08μmol/min·ml 当浓度很高（CKm）时 积分得 C0为初始血药浓度，以两点血药浓度数据作图或回归，直线斜率即为-Vm （二）分段回归法 （二）分段回归法 单纯非线性消除的药物，其血药浓度-时间方程 当血药浓度很低(CKm)时，C0-C→C0，该曲线尾段为直线 将其外推与纵轴相交，可得到截距lnC0* 式中lnC0*可从lnC-t曲线末端直线段外推求得，可求出Km，再根据直线的斜率求得Vm 例题 一非线性动力学药物，静脉注射后间隔不同时间取血，测得血药浓度-时间数据见下： t(h) 1 2 3 4 8 12 16 20 24 C(μg·ml-1) 111 103 94 85 50 16.4 4.9 1.5 0.45 问题：按分段回归法求药物非线性消除的动力学参数Km、Vm 以1～8h高血药浓度数据进行回归得截距C0=120 μg/ml，斜率Vm=8.76 μg/ml·h； 以低血药浓度数据，对12～24h的lnC-t进行回归，得斜率为-0.299=- ，Km=8.76/0.299=29.3 μg/ml。 二、清除率 非线性药物动力学中药物总体清除率CL同线性药物动力学一样，为单位时间内药物的消除速率与血药浓度的比值。 与血药浓度有关 高剂量，血药浓度较高时，即CKm时， 即清除率与血药浓度成反比，药物随剂量的增加消除减慢，易出现毒副作用。 低剂量，血药浓度较低时，即CKm时， 即清除率与血药浓度无关，相当于线性药物动力学药物总清除率。 三、生物半衰期 将C=C0/2代入 若以任意时间t为起点，则该时刻的浓度C消除一半所需的时间 非线性动力学的半衰期与血药浓度大小成正比 高剂量，血药浓度较高时，即CKm时， t1/2 = C / 2Vm 半衰期随血药浓度的增加而延长 低剂量，血药浓度较低时，即CKm时, t1/2 =0.693 Km/V m = 0.693/k（k=Vm/Km） 半衰期不受血药浓度的影响 例题 某患者静脉注射某药物(非线性)400mg，Km是10mg/L，Vm为5mg/L·h，V=40L。问： 1. 该药物消除一半所需要的时间是多少？若静脉注射剂量为200 mg，t1/2是多少？请解释药物剂量变化消除半衰期不同的原因。 2. 相同药物分别给药为10 mg及5 mg时，t1/2是多少？请解释计算结果，并讨论高剂量与低剂量t1/2变化趋势。 X0=400 mg时，t1/2= =2.386 h X0=200 mg时， t1/2= =1.886 h 因此剂量增加，半衰期增加，该药在此剂量下为非线性动力学消除，即在高剂量时，其消除半衰期呈剂量依赖性。 1. X0=10 mg时，t1/2 = =1.41 h X0=5 mg时，t1/2 = =1.40 h 低剂量时无论给药10 mg还是5 mg，半衰期基本相同，即在低剂量时为一级动力学消除。 结果说明，给药剂量为10 mg和5 mg低剂量时体内消除过程没达到饱和，药物以近一级速度消除；而在高剂量时体内消除达到饱和，半衰期随剂量增加而延长，为非线性消除。 2. 四、AUC 非线性动力学的AUC与剂量的平方成正比，即剂量的少量增加将引起AUC较大的增加，临床应用时应予以注意。 小剂量给药时 大剂量给药时 非线性动力学药物有剂量依赖性，若给药剂量增加，体内过程可由一级变为零级，血药浓度急剧升高，极易中毒，提示临床此类药物应进行治疗药物监测（therapeutic drug monitori