药物代谢酶基因检测指导个体化用药概要.pptVIP

药物代谢酶基因检测指导个体化用药 是药三分毒？ 你吃错药啦!!! 你药吃多啦！ 不合理用药导致严重不良反应 全球死亡患者中，三分之一是由于不合理用药，而并非死于自然疾病本身。 ——WHO（联合国世界卫生组织） 美国每年有10万人死于药物不良反应，直接和间接经济损失达120亿美元。 ——FDA(美国食品和药物管理局) 根据药监局和食品药品管理局等机构的统计： 1、中国每年有5000万的住院病人，其中至少250万与药物不良反应有关，20多万人因此而死亡。 2、我国住院病人中有20％是由于不合理用药造成二次住院。 传统用药的弊端 症状体征及仪器检查 诊断 药物治疗 经验处方 药物治疗 A药 B药 C药 D药 传统经验性用药代价— 1、耗时多 2、花费大 3、疗效差 4、不良反应多 5、毒副作用几率大 药物代谢因人而异 生物转化 肝脏 药物 药物重吸收 代谢产物 排泄 药物重吸收 肾脏 ? ? ? ? ? ? ? ? 药物毒性但有效 药物毒性且无效 药物无毒性且有效 药物无毒性也无效 ? ? ? ? ? ? ? ? 同种同量 药物治疗 一种类型的药并不适合所有人 药物代谢酶 决定药物反应的因素 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 体重/身高 性别 老人/小孩/孕妇 病史 并发症 环境因素 遗传因素（基因） 不同人群 药代动力学 药效动力学 药物疗效和毒性的个体差异 基因组 基因变异(单核苷酸多态性) 药物靶点 药物转运体 药物代谢酶 约59%的药物不良反应与遗传相关 基因变异决定药物反应个体差异 决定性因素 单核苷酸多态性（SNP） 导致人类遗传易感性的重要因素 导致人类药物代谢和反应差异的关键因素 由单个核苷酸的变异所 引起的DNA序列多态性 FDA确认受基因多态性影响的药物 基因或变异名称 个体化应用的药物 CYP2C19 氯吡格雷、伏立康唑、奥美拉唑、泮托拉唑、艾美拉唑、 雷贝拉唑、地西泮、那非那韦 CYP2C9 塞来考昔、华法林 CYP2D6 阿托西汀、文拉法辛、利哌利酮、塞托溴胺吸入、他莫昔芬、噻吗洛尔、氟西汀、奥氮平、西维美林、托特罗定、特比萘芬、曲马多、氯氮平、阿立哌唑、美托洛尔、普萘洛尔、 卡维地洛、普罗帕酮、硫利达嗪、普罗替林、可待因 DPYD 卡培他滨、氟尿嘧啶乳膏和外用液 G6PD 拉布立酶、氨苯砜、伯氨喹、氯喹 NAT 利福平、异烟肼、吡嗪酰胺 TPMT 硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、6-巯基嘌呤 UGT1A1(*28) 依立替康(Irinotecan) ALDH2 VKORC1 硝酸甘油 华法林 氯吡格雷代谢受CYP2C19基因调控 氯吡格雷一种新型的血小板聚集抑制剂，抗凝血作用，广泛应用于心血管疾病的防治，以其卓越的安全性和有效性很快风靡全球。 氯吡格雷 药物代谢酶 （基因正常） 生物转化 正常代谢 发挥作用 CYP2C19 CYP2C19*2 CYP2C19*3 药物代谢酶 （基因突变） 无法转化 代谢异常 药物无效 基因型 图示 备注 代谢速度 中国人频率 (n=200) *1/*1 EM 强代谢 42.4% *1/*2 IM 中等代谢 43.4% *1/*3 *2/*2 PM 弱代谢 14.2% *3/*3 *2/*3 CYP2C19基因突变与药物代谢速度 弱代谢型人群：常规剂量的药物使用会在人体内造成代谢产物堆积，产生药物性肝炎或药物中毒等不良反应。 强代谢型人群：因为药物代谢过快，一是药物达不到有效血药浓度，造成药效不佳或无效。 CYP2C19基因检测指导氯吡格雷个体化用药 个体化用药 强代谢者 中等代谢者 弱代谢者 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? CYP2C19 *1/*1 CYP2C19 *1/*2 * 1/*3 CYP2C19 *2/*2 *2/*3 *3/*3 基因检测分型 增加用药量或者换药 常规用药 减少用药或者换药 PS：美国FDA强烈建议患者服用氯吡格雷前需检测CYP2C19基因型 华法林是临床上常用的抗凝药物，是深静脉血栓、心房纤颤、心脏瓣膜置换术和肺栓塞等疾病的一线用药，其临床疗效和不良反应存在很大的个体差异，血药浓度过高或敏感性增加可导致严重出血事件。 华法林 药物代谢酶 （基因正常） 正常代谢 有效清除华法林 药物安全 CYP2C9 CYP2C9*3 药物代谢酶 （基因突变） 代谢异常 无法清除华法林 毒副作用 CYP2C9基因检测指导华法林个体化用药 华法林 维生素K氧 化还原酶 TT VKORC1 编码基因 突变位点 TC CC 常规用药 剂量增加52% 剂量增加102% 美国FDA于2007年批准修改华法林的产品说明书，