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溶出分析课程 美国药典装置- 1 美国药典装置- 2 溶出方法的建立 样品制备总论-1 样品制备总论-2 浆叶法与转篮法的药典要求-1 浆叶法与转篮法的药典要求-2 浆叶法与转篮法的药典要求-3 浆叶法与转篮法的药典要求-4 浆叶法与转篮法的药典要求-5 浆叶法与转篮法的药典要求-6 浆叶法与转篮法的药典要求-7 浆叶法与转篮法的药典要求-8 浆叶法与转篮法的药典要求-9 注意事项: 某些特征用于溶出装置的普通性能的系统检查。 根据制剂参数选择装置/介质-1 制剂的自然属性决定溶出装置的类型 药品的表态：片剂还是胶囊? 需要浸泡器吧？ 在溶出介质中DS有多稳定？ 是IR剂型还是ER剂型？ 是透皮吸收贴片吗？ 根据制剂参数选择装置/介质-2 美国药典1、2通常适用于IR剂型 美国药典3 通常适用于ER剂型、 缓释规格（多重pH和时间点） 低剂量DP可以通过低体积（例如100-200毫升容器）测试方法进行穿流分析 一个装置一旦选定后且证明是合适的，在验证过程中不需要做进一步的评价 根据制剂参数选择装置/介质-3 常用介质：水、0.1N HCl, 各种pH缓冲液 水-常用，但是应该尽量避免使用 原因：pH值易受制剂组分影响，致使数据改变 0.1N HCl –常用 原因：可以模仿胃部的酸性环境 根据制剂参数选择装置/介质-4 其它介质: pH 4.5 或 6.8的缓冲液 水 – 常用，但是应该尽量避免使用 模仿病人（空腹或满腹）期望的胃部状况 改进缓释数据和/或减少歧义 表面活性剂 (例如聚山梨醇酯80) 加入后以改进溶出特性 影响选择介质的因素 DS的溶解度 制剂剂型的自然属性 药物分子的化学结构 DS物理化学结构 溶出介质的除气泡-1 除气泡之所以重要是因为气泡可以影响DS的释放速度 溶出方法原则上应该与除气泡无关 减少除气泡的影响: 需要通过实验来说明除气泡程度的不同将不会严重地改变结果 表面活性剂不应该除气泡 3 个技术: 真空过滤、氦气驱气泡、加热和超声 溶出介质的除气泡-2 真空： 常在加热/非加热过滤后，采用水管吸气法建立低真空 水压改变和抽真空时间的不同会影响除气泡效果 氦气驱气泡: 如同在HPLC仪器中驱赶和置换空气 驱气泡时间比较重要 加热：很少采用。 加热介质超过37°C并施以同时搅拌驱赶溶解的空气 温度和时间区间很重要 超声波 溶出介质的除气泡-3 氧气水平可以用来指示除气泡的有效程度 除气泡应该在介质使用前进行。如果无法在使用前进行，需要建立一套氧气水平、除气泡和时间的试验数据。 转动速度 篮子的转速可达每分钟1000转，浆叶常用每分钟5-75转。 在验证期间，转速改变±10% 以便测试可以方法的稳定性 样品收集-1 需要考虑的因素 从溶出容器中取等量的样品 过滤等量的样品 自动取样相对于手动取样 需要建立取样的等当性质 在自动取样中从试管中转移取样时要把偏差控制在可以接受的水平。 样品收集-2 根据程度不同，实施一个减少样品转移的过程方法。 试管吸附会造成取样误差，因此可以仅限于手工取样。 取样管可以改变容器中的流体力学 在比较自动和手动取样时需要考虑 原则上，取样管只在取样时没入容器中 过滤 不溶解辅料需要在分析前过滤掉 应该进行并纪录适当的回收以检查偏差原因 取样后应立即进行过滤 采用非美国药典做法的效应 在方法建立或验证过程中需要涉及一些非法定做法（例如采用非额定的容器和浸泡器） 为什么一定要采用非法定装置需要加以说明和论证 清洗的验证 通过使用”空白”操作来确定容器的清洗程序是恰当的 独特的清洗程序需要在方法建立和验证时鉴定并包括在最后饿测试程序中 取样程式化-1 实验设计可以用于最后的验证步骤 将可以研究所有或部分前面讨论的参数 通过表格4.4来说明 总结实验设计数据 取样程式化-2 * * 导言 溶出装置类型 转蓝法与浆叶法的合格评价(装置-1与装置-2) 溶出方法的建立 溶出方法的验证 分析 自动化 常见问题和解决方案 涉及一个”2步骤”过程 样品制备 样品分析 样品既或可直接分析,或在分析前进行进一步的处理 新化学实体药物(NCEs)通常制剂成片剂或胶囊 线性拓延将用于评价更特殊的药物传输系统 标准胶囊和片剂使用常见的美国药典装置-1(浆叶装置)或装置-2(转篮装置) 把500-1000毫升的溶出介质引入 容器之中 保持温度 37±0.5oC 检测整个装置（转篮或者浆叶）与转轴的协调 把装置调节到特定转速 按照法定程序，检测整个装置与转轴的接合 覆盖容器避免溶出介质蒸发 使用转篮法时，样品需置放于干燥的篮中，并使篮与偶合盘协调，然后调低到特定位置并立即开始转动 使用浆叶法时，样品可以浸入容器底部，并按照特定转速立即开动 如果需要使用浸泡器，样品先放入浸泡器中，并使得浸泡器可以