中试工艺放大讲述.ppt

开发部产品注册组 药品注册培训系列 开发部产品注册组 药品注册培训系列 药品注册培训系列 开发部产品注册组 药品注册培训系列 药品注册培训系列 药品注册培训系列 药品注册培训系列 药品注册培训系列 药品注册培训系列 化学原料药的中试放大 曹婷婷 2013.11.12 主要内容 中试前准备工作 一 中试放大技术总结 二 工艺中溶剂选择 三 一、中试前准备工作 产品的合成路线已确定； 小试的工艺考察已完成： 已建立原料、中间体和产品的质量控制方法/质量标准。 成熟的小试是进行中试/生产的最主要的基础 中试放大的目的： 在放大模型的生产设备上能生产出预定质量标准要求的产品 二、中试放大技术总结 困难-放大效应： 1、温度梯度、浓度梯度不同 2、换热比表面积与反应周期不同 3、死区与设备清洁不同 4、温度指示的偏差不同 反应釜 反应液达到反应釜体积2/3才能淹没温度探头 底阀：易残留反应原料 反应釜顶端易于残留未清洁干净的残留物 搅拌浆无法触碰液面，约10-60L 反应釜材质： 搪玻璃：不耐HF酸、强碱，易掉瓷 不锈钢：不耐酸 钛： 控温介质： 盐水：≥-5℃ 循环水：常温 热水：≤85 ℃ 蒸汽：≤140 ℃ 反应釜-搅拌浆类型：对非均相反应影响较大 A、推进式搅拌浆：轴流式浆叶， 整体焊接，加工较困难，适用于粘度较低的液体 B、锚式搅拌浆：粘度高的液体也能有，传热效 果好，但是转速低 226车间搅拌转述一般在60-80r/min。 最高136r/min C、涡轮式搅拌浆：径流式搅拌叶，转速高 中试放大实例 AZL03底阀残留物料导致原料残留超标 批号 中控限度（AZL02残留≤0.3%） 中间体标准（AZL02≤0.3%） AZL03-120001 0.27% 0.42% 解决方法：投料后真空反抽底阀，保证底阀不能残留原料 搅拌效果与实验室不同，导致原料反应不完 OLM01N-烷基化反应，反应时间延长由小试4h小时反应结束延长至48小时反应结束，RRT为1.45左右杂质增大到11.4% 处理措施：加入其他溶剂将氢氧化钠溶解后投料 小试时应使用机械搅拌，将搅拌调高，降低搅拌转速模拟车间情况。 水相使用饱和NaCl溶液 非均相反应ETC02反应 反应周期延长：蒸馏时间延长 在车间难以重复实验室小试结果 建议在小试时有意识对易分解、易氧化、易消旋的反应及中间产品考察稳定性 在车间难以重复实验室的收率，颜色发黑 原因：车间使用蒸汽升温，温度极易超过最高限度 实验室应提前实验对温度的稳定性 加热方式不同 离心机 材质：不锈钢，不耐酸，但安全性较高，不易积累静电 衬塑：耐酸、耐碱、但易积累静电 应考虑离心机安全性，离心淋洗不可翻料。 干燥 真空干燥箱为不锈钢，不耐酸 双锥真空干燥箱为搪玻璃的，易成团的产品无能用 ETC03湿品数量（kg） ETC03干品数量（kg） 甲醇不打浆 173 63.40 打浆 72.5 69.25 精制 除了满足质量标准还需考虑以下问题： 1、能不能通过钛棒过滤器 2、晶型：单一晶型 3、粒度：满足制剂要求 4、精烘包材质：不锈钢 三、溶剂的选择 1、毒性、安全性 一类溶剂：苯（2ppm）、四氯化碳（4ppm）、1，2－二氯乙烷（5ppm）、1，1－二氯乙烷（8ppm）、1，1，1－三氯乙烷（1500ppm）。 二类溶剂：2－甲氧基乙醇（50ppm）、氯仿（60ppm）、1，1，2－三氯乙烯（80ppm）、1，2－二甲氧基乙烷（100ppm）、1，2，3，4－四氢化萘（100ppm）、2－乙氧基乙醇（160ppm）、环丁砜（160ppm）、嘧啶（200ppm）、甲酰胺（220ppm）、正己烷（290ppm）、氯苯（360ppm）、二氧杂环己烷（380ppm）、乙腈（410ppm）、二氯甲烷（600ppm）、乙烯基乙二醇（620ppm）、N，N－二甲基甲酰胺（880ppm）、甲苯（890ppm）、N，N－二甲基乙酰胺（1090ppm）、甲基环己烷（1180ppm）、1，2－二氯乙烯（1870ppm）、二甲苯（2170ppm）、甲醇（3000ppm）、环己烷（3880ppm）、N－甲基吡咯烷酮（4840ppm）。 三类溶剂：残留溶剂的量不高于0.5％。 溶剂 易燃性 毒性 溶剂 易燃性 毒性 溶剂 易燃性 毒性 水 0 0 二氯甲烷 + ++ 甲醇 +++ + 乙醚 ++++ ++ 丙酮 +++ + 正己烷 +++ + 石油醚 ++++ + 乙酸乙酯 +++ + 四氯化碳 0 ++++ 正戊烷 ++++ + 氯仿 0 ++++ 乙醇 +++ 0 环己烷 +++ + 乙腈 +++ +++