EMT的研究进展和具体信息讲义.docx

上皮细胞间质细胞转换机制—上皮细胞获得干细胞表型或恶性变的途径 上皮细胞-间质细胞转换在胚胎发育过程中具有十分重要的地位。现在，越来越多的数据表明该过程在调控正常人体组织和肿瘤组织的细胞可塑性（cellular plasticity）方面也起到了关键作用。通过上皮细胞间质细胞转换过程能够形成多个各不相同的细胞亚群，即形成了肿瘤细胞异质性（intratumoural heterogeneity）。这些亚群细胞都具有各自的特点，有一些可能分化程度较高，但还有一些则表现出了干细胞的特征。而这些特征又都与肿瘤相关表型，比如肿瘤转移或致死率等有关，因此，如何针对肿瘤细胞的这种干细胞特征（即可塑性）来设计治疗方案、寻找治疗药物已经成为了临床研究中的一大热点。虽然还有很多问题需要我们去解决，但这的确是一个非常有希望的发展方向。 细胞从上皮细胞表型转变成间质细胞表型的过程被称作上皮-间质转换（epithelial-mesenchymal transitions，EMT）而相反的转变过程则称为间质-上皮转换（mesenchymal-epithelial transitions，MET），这些转变过程在胚胎发育（embryonic development）过程中都起到了关键性的作用，不过最近科研人员们又发现他们在肿瘤形成及致病过程中也起到了至关重要的作用。EMT过程是一个非常复杂的分子过程，上皮可以通过EMT过程“褪去”已分化细胞的特性，比如细胞间的粘附（cell–cell adhesion）现象、细胞极性（polarity）现象、细胞缺乏运动能力等等这些表型，获得间质细胞的特征，比如细胞具备移动能力（motility）、侵袭能力（invasiveness）、抗凋亡（resistance to apoptosis）能力等。EMT转分化过程（transdifferentiation）最开始是在细胞培养过程中被发现的，不过一直以来学界对该过程与体内生理过程之间的关系还存在争议。随着科研工作者们对人体肿瘤和实验动物模型的观察越来越深入，他们逐渐发现EMT过程不仅与正常的胚胎发育过程有关，还与肿瘤发生过程有关。因此，与对胚胎发育过程（详见背景知识框1）的作用相类似，EMT过程和MET过程似乎也都参与了肿瘤发生的过程。尤其是EMT过程对于肿瘤浸润（invasion）、转移播散（metastatic dissemination）以及对药物或治疗的抗性等性状都有关系，而与EMT过程相对的MET过程则似乎是在肿瘤细胞播散之后形成转移灶的过程当中发挥作用。 胚胎发育与肿瘤形成之间有一个本质的区别，那就是肿瘤形成过程中基因异常的细胞会逐渐失去对正常生长调控信号的反应性，获得了进化的能力。这种进化现象是因为大部分赘生性细胞（neoplastic cell）所固有的遗传和表型因子不稳定性所造成的。这种不稳定性还能在肿瘤组织中形成多个细胞亚群，这也是造成肿瘤细胞具有异质性（heterogeneity）的一个原因。肿瘤细胞还可能会因为它们所处间质微环境（stromal microenvironment）释放的一些信号而造成细胞生物学方面的改变，比如与EMT过程和MET过程有关的一些改变。正如在图1中所示的那样，在体内多处生长的肿瘤细胞都可能会接触到能够触发EMT过程的信号。更重要的是，在多种临床肿瘤中都发现，EMT过程与患者预后不良有关，这似乎是因为EMT转换可以赋予原发瘤细胞更大的侵袭能力（aggressive trait）。 自从我们发现了EMT转换过程之后，科研工作者们就开始对该过程背后的分子机制展开了研究，也逐渐取得了一定的成果，最近有几篇非常精彩的综述对EMT研究领域进行了很好的总结，读者可以查阅这些文献获取更多有关EMT方面的信息。在简略介绍有哪些分子机制能够激活EMT过程之后，在本文中我们会将重点放到向读者介绍最近一段时间刚刚发现的，那些能够调控EMT过程后续表达过程的调控机制，还将就EMT转换和MET转换在肿瘤异质性中的作用，以及肿瘤进展和治疗抗性中的作用展开讨论。最后，我们还将对相关的医疗实践进展做一个介绍。 ? H/E(Spl), hairy and enhancer of split发状分裂相关增强子WNTR, Wnt receptor：Wnt蛋白受体图1 参与调控EMT过程的信号通路网络简介。图中列举了几条参与EMT过程调控的信号通路，它们的下游效应因子，以及这些信号通路及细胞因子之间的相互作用。酪氨酸激酶受体（Receptor tyrosine kinases，RTK）、转化生长因子β（TGFβ）、Notch蛋白、内皮素A受体（endothelin A receptor，ETAR）、整联蛋白（integrin）、Wnt蛋白、缺氧以及基质金属蛋白