药剂学第七章肿瘤2详解.ppt

* （一）细胞外生长因子 sis---P28 （二）跨膜的生长因子受体 c-src、c-abl、c-mos 、c-raf （三）细胞内信号传导体（蛋白） c-src、c-abl、c-ras、c-mas、H-ras、K-ras、N-ras、crk （四）核内转录因子 myc、fos 8、原癌基因的产物与功能 * * 二、抑癌基因 * 1、抑癌基因的定义 抗癌基因（antioncogene）是最初的叫法，大约可以追溯到1985年左右，现多称为抑癌基因（tumor suppressor gene），这是一类可抑制细胞过度生长、增殖并有潜在抑癌作用的基因，当它失活后，可能使癌基因充分发挥作用而导致癌的发生发展。 如果要确定某一特定组织或细胞恶性肿瘤的抑癌基因，需满足以下三个条件： ①在癌的相应正常组织中必须有正常的表达； ②在恶性肿瘤中，相应基因应有所改变，包括点突变，片断缺失或表达缺陷； ③?导入该基因缺陷的恶性肿瘤细胞中将部分或全部抑制恶性表型。 * 2、常见的抑癌基因 * （1）Rb 基因(retinoblastoma gene) 位于13q14 200 kb，27个外显子，mRNA长4.7 kb，编码928个氨基酸、105 kD的蛋白产物（P105-RB） P105-RB为转录因子 功能：促进细胞分化，抑制细胞增殖 能结合并抑制转录因子E-2F 基因失活原因主要为基因缺失与突变 * 视网膜母细胞瘤基因（Rb基因） G0 G1期 Rb蛋白 E-2F S期 E-2F DNA mRNA DNA P Rb蛋白 * Rb bind with E2F transcription factor * （2）p53基因——基因卫士 位于17p13 20 kb，11个外显子，mRNA长2.5 kb，蛋白产物53 kD，故称p53基因 P53为转录因子 功能： 激活一些抑制细胞分裂的基因（如p21）； 抑制解链酶活性； 参与DNA的复制与修复； 在DNA修复失败时启动细胞程序性死亡过程等 基因失活原因主要为基因突变与缺失 * P53蛋白——基因卫士 P53蛋白 解链酶 复制因子A P21蛋白 细胞停滞于G1期 细胞自杀 酸性区 核心区 碱性区 P53蛋白 DNA损伤 P21基因 P53蛋白 抑 制 P53蛋白 成功修复 修复失败 * p53蛋白是一种肿瘤抑制物，一半以上的癌变都与P53的缺失或突变有关。 p53蛋白是四聚体，突变具有显性失活的效应 * 野生型限制细胞生长 缺乏p53细胞生长不受控制 突变亚基因阻碍四聚体功能，细胞生长不受限制 P53等位基因的缺失或突变 都可使细胞生长不受限制 * DNA的损伤激活p53，在细胞周期不同阶段引起不同结果： 早期： 通过诱导p21 对CDK-cyclin 激酶的抑制，激活限制点，阻止细胞周期前进直到损伤修复。 晚期： 引发细胞凋亡。 辐射 * （3）P16 基因 1. 定位：9p21 2. 产物及功能： （1）抑制cylinD/CDk4（周期蛋白依赖激酶4）及CDk正控因子D，抑制RB的磷酸化，阻止DNA转录，G1-S的转换，抑制CDk60 （2）与多种癌的发生，发展密切相关，有多种肿瘤抑制物之称, 有望成为肿瘤早期诊断临床分期及预后的主要指标。 （4）BRCAI 基因 1. 定位：17q21 2. 产物及功能：乳腺或卵巢细胞若缺少它所产生的蛋白便会生长失控，与遗传性乳癌和卵巢癌的发生有关 （5）DPC4基因 1. 定位：18q21 1 2. 产物及功能： * 本章内容回顾 肿瘤的一些概况 DNA肿瘤病毒、RNA肿瘤病毒 细胞癌变机制的几种假说 癌基因、病毒癌基因、细胞癌基因、抑癌基因 * 照念 * * * * 【突变假说的相关证据】 。 第二阶段：即促癌阶段，癌前细胞在一种或多种促癌物质的不断作用下，表型发生了改变， 恶性肿瘤细胞的各种性状得以表达，成为真正的癌细胞。 ■ 大多数致癌物是致突变物 ■ 致癌物的作用目标是DNA，且一些易患肿瘸的 病 人DNA修复能力差 ■ 肿瘤细胞来源于单细胞克隆 ■ 一些肿瘤与特定的染色体畸变有关 * 在正常的体细胞转变成为癌细胞的过程中， 基因的结构即DNA的序列并没有发生突变， 而是由于基因外的一些物质如蛋白质、生物膜、RNA、某些激素等发生了变化。这些变化能影响基因