药物合成反应_第二章_烃化反应详解.ppt

异常定位产物 在较长时间、较高温度以及较强催化剂的作用下，傅克反应易生成不正常的产物。 1 反应机理：炔钠中的炔基负离子进攻带正电的碳核。 影响因素： 卤代烷结构的严格限制：必须为伯卤代烷，且β位无侧链； 这样可以避免发生消除。此外，烃基越小活性越好； 卤素的活性，I Br Cl F，溴代烃最为理想； 应用特点： 制备双炔或不对称炔。 2 反应机理： 影响因素： 制备格氏试剂时卤素的活性，RI RBr RCl RF，所有常在体系中加入碘、碘甲烷、溴乙烷或二溴乙烷； 溶剂，常选用乙醚或四氢呋喃等； 应用特点： 3 伯、仲、叔醇的制备： 分别与甲醛、醛和酮 发生加成、水解，最 终得伯、仲、叔醇； 例如： 3 活性亚甲基化合物 反应机理：在强吸电子基的影响下，亚甲基氢表现出酸性，用碱将氢夺取，则生成某种碳负离子，进而发生烃化； 影响因素： 底物结构，吸电子基越强，亚甲基越活泼； 卤代烷，伯卤代烷/伯醇磺酸酯最佳，仲、叔因消除竞争，收率较低； 碱，t-BuONa i-PrONa EtONa MeONa，一般多用乙醇钠； 4 应用特点： 活泼亚甲基上含两个氢原子，控制不同的条件可实现一烷基化和二烷基化。 引入烃基的策略 以巴比妥类药物中间体为例： 4 两个伯烃基，应先上较大的，再连接较小的； 如果一个伯一个仲烃基，应先连接伯烃基，后上仲烃基； 如有两个仲烃基，则需更换氰乙酸乙酯； 4 苯巴比妥中间体因苯基化太难（卤苯活性太差），更换策略。 4 醛、酮、羧酸衍生物的α位烃化 反应机理：与活性亚甲基类似，但由于只有一侧有吸电子基，更多以烯醇互变原理进行。 反应条件： 醛不能直接在强碱条件下α烃化，因为自身发生羟醛缩合反应； 要实现醛的α烃化，需要先将醛变烯胺（见后页）。 酯在普通强碱条件下也不能直接烃化，因自身发生克莱森酯缩合反应； 4 解决办法就是使用大位阻的有机碱二异丙基胺基锂（LDA），它能夺取α氢而不发生羰基加成。 酮的烃化： 直接烃化，在烯醇互变时，由于酮羰基两侧都有α氢，所以情况较为复杂。 注定的情况是一侧位阻小，反应速度快；另一侧取代基多，烯醇双键更稳定； 结论就是：在非质子溶剂、强碱和酮不过量的条件下实行动力学控制； 在质子溶剂或酮稍过量或弱碱的条件下实行热力学控制； 常用强碱: 三苯甲基钠(锂)Ph3CNa 、丁基锂、NaH、NaNH2 、LDA、环己基异丙基氨基锂。 4 通过动力学/热力学控制来实现区域选择性并不容易，因为反应条件要求十分严格。通过其他间接的方法，也能实现一些区域选择性。 烯胺间接烃化： 醛、酮与仲胺可以通过酸催化缩合或强力脱水剂的方法得到烯胺。 由于存在非键排斥，所以 烯胺双键位于取代基较少 的一侧，最终烃化得动力 学控制的产物。 4 独立知识点：相转移催化剂 概念：帮助反应物从一相转移到能够发生反应的另一相当中，从而加快异相系统反应速率的一类催化剂。 实例：氰根对卤代烷得亲核取代反应 有机层：RCl RCN 水层： CN - Cl - 存在的问题：两原料不在同一相，如法相遇以完 成反应。 X 有机层：RCl + CN - RCN + Cl -