药物合成反应-烃化反应详解.ppt

◆加入少量的相转移催化剂-季铵盐后，1-2h就可以生成定量收率的壬腈 ◆从上图可以看出；相转移催化剂不断地将CN-从水相运送到有机相，然后又将X-从有机相运送到水相 ●相转移催化作用 相转移催化剂至少要满足一下两个基本要求： 能将所需要的离子从水相或固相转移到有机相（如果反应发生在有机相中）； 对反应起到活化作用，能够活化反应物或者降低反应物穿越界面的能耗 ◆季铵盐（R4N+X—）或季磷盐（R4P+X—）被称为相转移催化剂（phase transfer catalyst，简称PTC） ●相转移催化反应是近年来新兴起的应用于非均相反应的有机合成方法，由于其具有下列突出优点： 1. 不要求无水操作,相转移催化反应可以在水和有机溶剂两相反应； 2. 加快反应速率； 3. 降低反应温度； 4. 产品收率高，相转移催化剂的作用，使反应物充分接触，因而反应比较 彻底； 5. 合成操作简便，降低了温度压力等，对设备要求强度低，操作也较简单； 6. 避免使用常规方法所需的危险试剂； 7. 广泛适应于各种合成反应，并有可能完成使用其他方法不能实现的合成 反应； 8. 副反应易控制，提高选择性。 得到人们越来越多的关注，研究与应用 ●常用相转移催化剂-季铵盐 催化剂 英文缩写名 催化剂 英文缩写 (CH3)4NBr (C3H7)4NBr (C4H9)4NBr (C4H9)4NI (C4H9)4NCl (C2H5)3C6H5CH2NCl (C2H5)3C6H5CH2NBr (C4H9)4NHSO4 TMAB TPAB TBAB TBAI TBAC TEBAC TEBAB TBAHS (C8H17)3NCH3Cl C6H13N(C2H5)3Br C8H17N(C2H5)3Br C10H21N(C2H5)3Br C12H25N(C2H5)3Br C16H33N(C2H5)3Br C16H33N(CH3)3Br (C8H17)3NCH3Br TOMAC HTEAB OTEAB DTEAB LTEAB CTEAB CTMAB TOMAC ◆为了与亲核结合成有机离子对，季铵盐结构的正离子部分Q+中必须有足够的碳原子数，使形成的有机离子对有较大的亲有机溶剂能力 ●常用相转移催化剂-冠醚 ◆冠醚、环糊精、杯芳烃等具有独特的结构、性能，从而成为一类重要的PTC.这类PTC都具有分子内空腔结构，通过PTC与反应物分子形成氢键，范德华力等，从而形成包结物超分子结构并将客体分子带入另一相中释放，从而使两相之间反应得以发生。 * ●常用相转移催化剂-聚醚 ◆其他的相转移催化剂还有开链聚链（聚乙二醇，聚乙醇醚等） 及一些杂环聚醚类化合物，如： 聚乙二醇脂肪醚 聚乙二醇烷基苯醚 PEG分子结构呈链状，可以自由旋转和弯曲，可以与不同大小的离子配合，从而具有更广泛的适用性 * 相转移催化常用的溶剂 CHCl3, CH2Cl2, ClCH2CH2Cl,PhH, PhCH3, CH3CN, CH3COOCH2CH3, THF, DMSO等 相转移催化的影响因素 ①搅拌速度 ②相转移催化剂 ③反应物自身结构 ④反应溶剂 ⑤反应温度 (1) O-烃化 代表性应用 ◆ 正丁醇用氯化苄在碱性溶剂中烃化，使用相转移催化剂收率 相差很大 四乙基硫酸氢铵 ◆醇不能直接与硫酸二甲酯反应得甲醚，醇盐也比较困难，加入 相转移催化剂可以顺利发生 四丁基碘化铵 (2) N-烃化 ◆吲哚和溴苄在季铵盐的催化下，以高收率得到N-苄基化产物 ◆不加相催化剂，烃化反应极慢； ◆ 加入TEBAC(苄基三乙基氯化铵)后，室温下与硫酸二甲酯反应， 收率接近90% (2) N-烃化 ◆抗精神药物氯丙嗪在TEAB（四乙基溴化铵）作用下 得到较高的产率； (3) C-烃化 胺对酮羰基进行亲核进攻发生亲核加成反应，生成的加成产物不稳定，易脱水得烯胺 之后再进行烯胺的C-烃化反应 1,4-二氮杂二环 * ◆格氏试剂可以叔卤代烷作为烃化剂，但一般收率比较低； ◆芳基格氏试剂可以卤代烷反应，收率会比烷基格氏高 ◆用硫酸酯和磺酸酯与格式试剂进行烃化反应 ◆格氏试剂与醛酮加成再水解，可分别得到伯，仲，叔醇 反应条件剧烈 Friedel-Crafts反应 p67 ◆ Friedel-Crafts反应 p66 ◆萘的烃化反应一般得到二烃基衍生物 ◆ 较缓和的条件下有利于萘环的α位取代，较强烈 的条件有利于在β位取代 p68 一、芳烃的烃化 二、炔烃的C-烃化 第三节 碳原子上的烃化反应 p64 1.活性亚甲基化合物的C-烃化 2.醛，酮，羧酸衍生物的α位的C-烃化 三、格