药物设计学(第五章 药物发现的虚拟筛选方法)药物设计学(第五章 药物发现的虚拟筛选方法).pptVIP

;虚拟筛选流程;SARS爆发，从现有药物中快速筛选，老药，安全，直接进临床。 SARS冠状病毒(SARS-CoV)蛋白水解酶(Mpro)的同源蛋白模拟结构； 虚拟筛选现有药物库MDL/CMC(/products/knowledge/medicinal_chem/index.jsp)； 老药肉桂硫胺（抗精神分裂和抗炎）：SARS-CoV Mpro 的抑制剂；;(A) 肉桂硫胺的化学结构；(B) 肉桂硫胺与SARS-CoV Mpro活性位点的作用方式 （绿线：-NH?或-CH?氢键相互作用；红线：-CH?O 氢键相互作用；蓝线：C145 的巯基(-SH)与肉桂硫胺的C=C 双键作用;第二节 化学信息处理;第二节 化学信息处理;第二节 化学信息处理;第二节 化学信息处理;第二节 化学信息处理;第二节 化学信息处理;第二节 化学信息处理;2、三维结构数据库;蛋白质结构的4个层次： 一级结构：组成蛋白质的氨基酸序列； 二级结构：骨架原子间的相互作用形成的局部结构，如alpha螺旋，beta片层和loop区等； 三级结构：二级结构在更大范围内堆积形成的空间结构； 四级结构：主要描述不同亚基之间的相互作用。 ;;一、序列分析;酪氨酸磷酸酶的二级结构，其中H 代表螺旋，E 代表折叠，B表示β桥，G表示310螺旋，I表示π螺旋，T表示氢键转角，S代表转向，图7.1（c）显示的是该。 ;2、双重序列比较—序列对比;数据库;二、蛋白质折叠与三维结构预测;第四节 虚拟筛选;基于配体的数据库搜寻方法： 根据药效基团（Pharmacophore）模型进行三维结构数据库搜寻。;分子对接法（Docking）： 将小分子配体对接到受体的活性位点，搜寻其合理的取向和构象，使得配体与受体的形状和相互作用的匹配最佳。 在药物设计中，分子对接方法主要用来从化合物数据库中搜寻与受体生物大分子有较好亲和力的小分子，从而发现全新的先导化合物。分子对接由于从整体上考虑配体与受体的结合效果，所以能较好地避免其他方法中容易出现的局部作用较好，整体结合欠佳的情况。 目前具代表性的分子对接软件： DOCK、F1exX 和 GOLD。 ;对接问题：受体的结构已知，设计可置于受体的连接腔里，形成低内能受体-药物复合物的小分子药物。;三维结构搜寻的搜寻算法 是一个连续的多步骤过程,一般包括初筛、几何查找和柔性构??搜索三个步骤： 1、初筛：主要筛去不可能与提问结构匹配的分子, 节约时间。大多数搜索系统把在药效团中出现频率较高的原子和基团作为筛子，每一个筛子对应一个编码,如果在提问结构中出现的编码也出现在被查找分子中，那么该分子通过初筛，否则被淘汰。 2、通过初筛的分子需要接受严格的二维子几何结构查找,以确定原子之间的连接方式是否与提问结构匹配。 3、柔性构象搜索与提问结构匹配的分子，要满足二维子结构匹配、提问结构中的空间限制（三维匹配）。 1996年,采用 Chem3DB-3D(1994年7月版本)和NCI-3D数据库，搜索新型HIV-1蛋白酶抑制剂，获得2368个命中结构,其中1200个有库存样品，从中选取50个结构多样、新、有疏水区的化合物进行测试，发现活性最高的两个结构。