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CHAP2 医药微生物生物技术;; 我国: 豆腐上的霉菌治疗疮疖等疾病 欧洲、南美: 发霉面包治疗溃疡、肠道感染 我国传统药典：东汉《神农本草经》到明朝的《本草纲目》列举民间药用真菌，如灵芝、木耳、猪苓、马勃、雷丸、冬虫夏草 ;;神农尝百草; 巴斯德： 微生物生物技术在医药中理论研究始于巴斯德，研究减毒或无毒疫苗，开创了人类战胜传染病的新纪元，奠定了现代免疫学基础。 梅契尼科夫（Metchnikoff）：利用乳酸杆菌抑制人肠道腐生菌 Fleming：1929年第一个发现青霉素 微生物代谢产物作为药物开发始于20世纪40年代，青霉素的纯化与工业化生产，开始了抗生素的发酵工业 Waksman：1945年发现链霉素（真正抗生素时代） ;;蘑菇、银耳、木耳、灵芝... 含有各种真菌多糖，能增加免疫作用 ;第一节 人体正常菌群与致病菌; 人体各部位常见的正常菌群 皮肤：表皮葡萄球菌、类白喉杆菌、绿脓杆菌、耻垢 杆菌等 口腔：链球菌（甲型或乙型）、乳酸杆菌、螺旋体、 梭形杆菌、白色念球菌、（真菌）表皮葡萄球 菌、肺炎球菌、奈瑟氏球菌、类白喉杆菌等 胃：正常一般无菌 肠道：类杆菌、双歧杆菌、大肠杆菌、厌氧性链球 菌、粪链球菌、葡萄球菌、白色念球菌、乳酸杆 菌、变形杆菌、破伤风杆菌、产气荚膜杆菌等;鼻咽腔：甲型链球菌、奈氏球菌、肺炎球菌、流 感 杆菌、乙型链球菌、葡萄球菌、绿脓杆 菌、大肠杆菌、变形杆菌等 眼结膜：皮表葡萄球菌、结膜干燥杆菌、类白喉杆 菌等 阴道：乳酸杆菌、白色念球菌、类白喉杆菌、大肠 杆菌等 尿道：表皮葡萄球菌、类白喉杆菌、耻垢杆菌等;1.内源性感染;;内源性感染原因;;;2. 外源性感染;第二节 微生物药物的主要类型;1）初级代谢产物：;抗生素、毒素、激素色素;一、 微生物菌体医药;? 英国医生 Jenner 在 1796 年首创  接种牛痘预防天花。? 据记载，宋朝（1000s）就接种 “人痘”预防天花。? 1870s ,巴斯德和柯赫系统地用  弱毒疫菌接种, 预防羊炭疽病，  鸡霍乱，狂犬病等传染病。? 1978 年世界卫生组织宣布，人  类消灭了天花。;1796年首例接种牛痘预防天花;1 疫苗概念;2 第一代疫苗 (传统疫苗);第一代疫苗的不足之处;3 第二代疫苗 （基因工程疫苗 ）;2）亚单位疫苗（subunit vaccine）： 用病原微生物有效抗原成分制成的疫苗称为亚单位疫苗. ;外壳结合蛋白在膜外引发免疫反应的抗原决定簇 ;亚单位疫苗（单纯疱疹病毒疫苗） 病毒粒子含有33种以上蛋白，一半为糖蛋白； 基因组为双链线状DNA， 152.5Kb； 引起性病，脑炎，也是一种致癌病毒； 灭活或减毒疫苗都有危险； ;制备亚单位疫苗的关键：鉴定起主要作用的抗原 HSV-1的gpD蛋白是抗原成分 分离出HSV-1的gpD基因 完整的gpD基因编码的蛋白是结合在哺乳动物细胞膜上的膜结合蛋白，通过基因改造，去除了编码跨膜结构域的序列，将改造过的基因转移到中国仓鼠细胞中正确表达，最后将表达蛋白制成亚单位疫苗。 ;;3）肽疫苗（口蹄疫疫苗）;VP1蛋白 C端三个肽段： 141~160，151~160， 200~213 N端三个肽段： 9~24，17~32，25~41 分别连接到载体蛋白上 注入小豚鼠实验 ;141~160肽段具有抗原活性 ;利用小肽作为疫苗的限制因素 1）充当抗原决定簇的肽段不能太长且要连续 2）抗原决定簇氨基酸分布在不同的区域 3）肽段的构象必须与完整病毒上抗原决定簇上的构象一致 4）单一的肽段要有足够强的抗原性;目前正在正在研制的或者已经上市的基因工程疫苗还有：疱疹病毒疫苗、腮腺炎病毒疫苗、流行性出血热病毒疫苗、风疹病毒疫苗、轮状病毒疫苗等。 ;4 第三代疫苗(核酸疫苗 ) ;Wolff 等1993发现将DNA直接注射入小鼠骨 骼肌细胞后可以引起特异的免疫反应； 将流感病毒核蛋白抗原基因克隆到表达载体， 直接注入小鼠骨骼肌肉细胞； 丙型肝炎病毒的核心蛋白基因免疫动物； ;DNA疫苗的优越性 1）DNA 比蛋白质更稳定； 2）DNA的分