混悬剂稳定性的研究.doc

PAGE  PAGE 4 悬浮剂稳定性的研究 摘 要:悬浮剂指难溶性固体药物以微粒状态分散在液体分散介质中形成的非均相液态制剂，悬浮剂的稳定性是衡量其性能的主要指标。本文主要介绍了影响农药悬浮剂稳定性的粒子间相互作用、奥氏熟化、重力作用等因素；应用助悬剂、润湿剂、絮凝与反絮凝剂等几种稳定剂来改善中药悬浮剂的稳定性；果粒粒度、悬浮剂的用量、颗粒的球形度、温度等因素对果料果汁饮料悬浮剂稳定性的影响；几种新型的涂料悬浮剂和国际上悬浮剂的新的发展趋势。 关键词:悬浮剂；稳定性；农药悬浮剂；中药悬浮剂 悬浮剂指难溶性固体药物以微粒状态分散在液体分散介质中形成的非均相液态制剂,药物微粒一般在0.5-5um之间[1]。具有药效好、成本低、生产使用安全等特点,凡是在水中不易水解，水中溶解度很小，熔点高于60℃的固体药物均可制成悬浮剂。这一剂型的开发，给难溶于水和有机溶剂的固体药物的生产和应用,开创了广阔的前景,并具有很强的竞争力。 悬浮剂中药物微粒与分散介质之间存在着固液界面，微粒的分散度较大，使混悬微粒具有较高的表面自由能，故处于不稳定状态。尤其是疏水性药物的悬浮剂，存在更大的稳定性问题，这一直是制约该剂型研究开发和生产发展的重要因素。这里主要讨论几种悬浮剂的物理稳定性问题。 1 农药悬浮剂的稳定性 悬浮剂物理稳定性是指体系的粘度不大, 固体活性成分不沉积结块, 即良好的流动性、悬浮性和分散性、不会结块等[2]。从影响悬浮剂稳定性的具体因素来讲, 悬浮剂不稳定是指悬浮剂在贮存期间(一般为年)出现了制剂粘度变大、流动困难、固体活性成分分层、沉积和结块、最后难以摇匀和使用的现象。 由于悬浮剂具有较多的组分, 使得其稳定性变得复杂和不易控制, 但其稳定性的好坏直接影响到制剂质量的高低。大部分悬浮剂研究人员认为, 悬浮剂物理不稳定性在理论上至少涉及以下3个方面[3]: ①粒子间因存在相互作用而引起的絮凝和聚集现象; ②奥氏熟化(Ostwald ripening),即粒子在制剂中出现的晶体长大现象; ③因重力作用导致的分层和粒子沉积现象。 1.1 粒子在抗聚集方面的稳定性[4][5] 悬浮液与聚集作用有关的稳定性或不稳定性可以用颗粒间成对的相互作用来描述，将不溶于水的固体农药经微细化分散于水中时，由于粒子本身的疏水性以及粒子间存在范德华吸力的缘故，会自发聚集在一起，此现象常称作胶体的不稳定性。为克服此倾向,须在湿磨过程中加人适量的分散剂, 目的是在粒子周围形成与范德华吸力相抗衡的斥力场。因此,有必要对作用于粒子间的各种力有一基本的认识。按性质可区分为三种类型，即范德华力、双电层作用力和空间位阻作用力。 1.2 奥氏熟化（晶体生长） 晶体生长可以加速颗粒的沉降，导致沉阵时颗粒结块。在农药制剂中，颗粒变大可能引起喷雾设备的喷嘴堵塞，也会影响生物活性。在医药制剂中，粒度增大可影响注射,引起患者的不适。因此,在粒子分散体系中，控制晶体的增长是很重要的。 大多数悬浮液中加分散剂，分散剂在改变晶体生长速度上是至关重要的。分散剂可以改变从界面层输出的“速度”从而影响溶解速度。溶解速度的增加会提高晶体增长的速度。分散剂也能溶解溶质，降低它的扩散系数，由此减慢晶体的生长,延缓溶质在大颗粒上核晶过程的速度。分散剂吸附在晶体表面，能强烈的改变表面能，使溶质难以接近晶体表面。假如分散剂强烈地被吸附在颗粒表面,晶体就不可能再增长,因此,选择一个合适的分散剂可以用来阻止悬浮剂中晶体的增长[6]。 1.3 粒子沉积现象及其防止 对于无限稀释的球形粒子,当相互间不存在作用力时,沉降速率可用Stokes方程描述。实际的浓缩悬浮液,情况要复杂得多,粒子不再能彼此独立地沉降, 要受到流体力学和粒子相互作用的影响。 控制粒子沉降, 防止在贮藏期间生成胀性沉淀,可以采取一系列的方法：平衡分散相和介质的密度；提高介质的粘度；减少分散相的粒度；使用惰性的更为微细的粒子作为第二分散相；利用表面活性剂形成液晶的现象；利用体系自身程度有限的絮凝等[7]。 2中药悬浮剂稳定性[8] 中药悬浮剂存在颗粒不细腻均匀、易沉降、不易再分散,甚至结块,粘度大，不易于倾倒与涂布等物理不稳定性问题。其影响因素有 微粒荷电与水化、混悬微粒的沉降、微粒的成长与晶型的转变、絮凝与反絮凝、分散相的浓度与温度。因此,为改善悬浮剂的物理稳定性,主要通过合理应用助悬剂、润湿剂、絮凝与反絮凝剂这几种稳定剂来改善其稳定性。 2.1 优选助悬剂 助悬剂的作用是增加悬浮剂分散介质粘度,降低药物微粒沉降的速度,能被药物微粒表面吸附形成机械性或电性的保护膜,防止微粒间相互聚集或结晶的转型,或者使混悬剂具有触变性,从而增加混悬剂的稳定性。助悬剂的应用一般宜通过流变学参数测定,选择具塑性或假塑性,并兼具触变性的助悬剂为最