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肿瘤细胞课件总结..doc 18页

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细胞信号传导与肿瘤 概念: 信号转导:细胞外因子与受体结合,所引发的一系列细胞生物化学反应的过程。 信号传导基本组成: 配体:能够与某一分子特定位点特异性地结合并能引起相应分子发生结构及活性改变,从而传递外来信号的分子。 配体的种类: 多肽/蛋白质;B.氨基酸派生物;C.生物分子;D.类固醇分子;E.气体分子;F损伤的DNA; G.光子、Ca离子;H.其他热/接触/磁力/电. 配体的性质: 1)大多数是亲水性的(hydrophilic), 不能透过脂质双分子层,直接进入细胞内。如:Peptide/proteins。 2)仅需少量的配体分子能产生显著效应 3)少数疏水性的(hydrophobic)配体可以穿透细胞膜进入细胞质和细胞核,如:甾类激素,NO等。 受体: G蛋白偶联受体; 粘附分子受体; 酶偶联受体; 离子通道受体; 核受体; 衔接子; 级联模块; 效应因子; 细胞反应、基因表达模式改变; 信号传导基本接受方式: 细胞表面接受方式:亲水性配体与小宝表面受体结合介导信号传导; 细胞内接受方式:疏水性配体直接穿过细胞膜介导信号传导; 信号转导的基本特征: 1)仅需少量的信号分子能产生显著表型效应; 2)信号来源多种多样、细胞内参与转导的分子多种多样(ligand、receptor、second messenger…); 3)贯穿细胞生长、分化、衰老、死亡; 4)可通过信号转导模块(级联反应)迅速放大信号,产生快速效应,影响细胞广泛生理生化及表型改变,包括基因表达模式和水平; 5)信号转导的特异性和网络; 6)信号产生的起始活性能够在较短时间内通过负反馈机制得以回复 5、信号传导的作用: 细胞间通讯; 细胞对环境的反应; 维持细胞内平衡. 6、典型的信号传导通路: 肽类与蛋白配体 Peptide/proteins参与的细胞内信号通路,参与的分子有: A生长因子:与生长因子受体结合,家族性; B细胞因子; C抗原、抗体; D粘附分子:细胞外基质(纤粘连蛋白、层粘连蛋白、胶原蛋白)、细胞间粘附分子(钙粘蛋白) 受体酪氨酸激酶(RTK)介导的信号通路: 特点: A多数生长因子及细胞因子的受体,单次跨膜蛋白形成庞大的家族; B胞外与配体结合,形成2聚体,导致胞内受调控激活酪氨酸激酶活性,产生磷酸化位点 C细胞内多结构域衔接蛋白或具有酶活性的蛋白能识别并结合磷酸化位点,产生近膜信号复合体,并传导到下游产生级联反应; D常常影响增殖、存活、分化、凋亡等. (2)RTK下游信号转导分子的基本信号模块: A. SH2和PTB结构域:与酪氨酸磷酸化位点结合; B. SH3和WW结构域:与富含脯氨酸的序列结合; C. PDZ结构域:与靶蛋白C末端疏水性残基结合; D. PH结构域:与不同的磷酸肌醇结合; E. FYVE结构域:与Pdtln(3)(磷脂酰肌醇-3磷酸)特异性结合。 近膜信号转导复合体的组装: (4)例子: ?EGFR与配体结合及激活: 受体酪氨酸激酶在未受刺激前是两两分子间处于远离状态,胞质内酪氨酸激酶域无法靠近发生激活;当二聚体形式的信号分子与两分子激酶结合,使两者发生靠近,激酶域活化并发生磷酸化受体酪氨酸激酶;细胞内信号蛋白与活化的酪氨酸激酶结合,将信号传到细胞内部;类似的分子还有TGF-α等,促进基因的转录与细胞周期的进行,产生细胞增殖、凋亡抑制、血管生成、细胞的迁移、粘附及侵袭。 EGFR的类型和激活模式: a. 分子类型:EGFR(ErbB1)(如EGF,TGF-α,β-纤维素 双调蛋白,HB-EGF等),ErbB2/HER2/neu(没有特异性配体,常作为二聚体伴侣), ErbB3/HER3(Heregulins), ErbB4/HER4(NRG2,NRG3,Heregulins ,β-cellulin); b. 激活模式:EGF结合到EGFR导致受体二聚体化(同源二聚化或异源二聚化),激活内在的PTK(tyrosine)活性从而发生自主磷酸化;募集细胞内信号分子到磷酸化位点形成信号复合体 B. 其他EGFR激活模式: a 通过GPCR激活; b 通过Ca离子依赖性途径; c 通过类固醇激素受体。 C EGFR通路抑制策略: a EGFR酪氨酸激酶抑制物; b EGFR抗体; c 封闭配体; d 免疫效应细胞特异性结合封闭。 ?细胞因子介导的信号转导的核心反应-蛋白质磷酸化通用反应模式 受体酪氨酸激酶(RTK)活性衰减及终止是信号转导中重要的反馈调节过程,相应的反馈调节方式: A 配体拮抗; B 受体拮抗; C 磷酸化与去磷酸化; D 受体内吞; E 受体泛素-蛋白酶体降解。 信号传导模块:具有特异性和保守性 1)丝裂原蛋白激酶类(MAPK):具有特异性和保守性,基本通路是:刺激物 MAPKKK MA

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