中药中试研究的技术指教准则.pptVIP

主 讲 人：马秀璟 讲习组成员：周跃华、金芳;一、起草背景及指导思想 二、整体结构 三、主要内容 四、有关问题的说明 五、结语 ; 一、起草背景 《药品管理法》和《药品注册管理办法》的实施 中试研究的重要性 中试研究的现实; 一、起草背景 无系统的中试研究指导原则 中试研究中存在的问题较多 申报资料中存在的问题;一、起草背景;中试研究中存在的问题;中试研究资料中存在的问题;一、指导思想;二、整体结构;三、主要内容 ;（一）概述－1;（一）概述－2;根据中试研究结果制订或修订中间体和成品的质量标准。 为大生产设备选型提供依据。 根据原材料、动力消耗和工时等进行初步的技术经济指标核算等。 ——中试研究是实验室向工业化生产过渡的“桥梁” ;通过中试制订产品的生产工艺规程(草案) 。 在模拟的生产设备上能生产出预定质量标准要求的产品，且具有良好的重现性和可靠性。 产品的原材料等技术经济指标问题。;（一）概述－3;工艺路线已确定。 小试的工艺考察已完成，工艺过程及工艺参数已确定。 如： 提取（时间、方法、溶剂）、分离纯化、浓缩（方法、温度）、中间体和成品的质量控制等。 小试工艺基本可行、稳定。 原料、中间体和产品的质量控制方法已建立。 ——成熟的小试是进行中试的最主要的基础 ;（二）基本内容;有关说明;（二）基本内容;（二）基本内容;中试研究的规模;中试研究的规模;中试研究的批次;中试研究规模与批次;中试研究的质量控制;中试研究关注的问题;成分复杂，工艺复杂。一般以中药材为起始原料，除少数情况直接使用药材粉末外,一般药材都需要经过提取、分离、纯化、浓缩、干燥、成型的工艺过程。 剂型不同，工艺研究过程中的关键控制点不同。 例：颗粒剂、口服液、注射液;原药材、辅料要符合要求 药材、辅料有无法定标准 注意药材品种 依法检验、自建检测方法及结果是否符合要求 ;关键工艺技术参数的考察 以小试结果为基础，结合设备，进行工艺优化，不同工艺，质控点不同。 提取工艺：浸膏得量/率、有效成分/指标成分含量 分离、纯化工艺：如醇沉工艺：醇沉浓度、药液的相对密度、温度、搅拌速度、静置时间等，使用有机溶剂：安全性、防爆措施、环保等 浓缩、干燥工艺：方法、 温度、时间等 成型工艺：方法、辅料等 ;关键工艺技术参数的考察 例：颗粒剂：水提、醇提 提取：药材粉碎度、溶剂量、提取次数、温度、压力等 分离、纯化：滤过速度、醇沉 浓缩：温度、浸膏的相对密度、浸膏量 制粒成型：制粒时辅料用量、制粒方法、搅拌速度和时间、制粒筛目 干燥：干燥温度和时间;设备及其性能的适应性;工艺参数改变：程度、原因等 质量改变： 关注中试工艺和小试工艺的异同，同时应关注变化对产品质量的影响程度。 ; 提供的资料简单甚至有误——缺乏评价的客观基础，导致发补，延误注册进程。 一般要求提供的内容： 批号、投料量、半成品量、辅料量、成品量、成品率、可测成分转移率、半成品和成品的质量控制和检测数据等。;批 号;批 号;批 号;批 号; 四、有关问题的说明 ;临床试验用样品的生产车间必须符合《药品生产质量管理规范》条件 中试研究数据和实验室研究数据的比较 ;相似点： 中试研究是对实验室工艺合理性的验证与完善，是保证制剂【制???】达到生产可操作性的必经环节。 供质量标准制订、稳定性考察、药理毒理和临床研究用样品应是经中试研究确定的工艺制备而成。 规模：制剂处方量的10倍以上。 质量控制;不同点： 增加了中试研究的定义 供质量标准制订的样品 增加了对工艺可行性、劳动保护、生产成本等关注。 增加了对中试设备和对临床研究用样品生产场地的要求。 ;不同点： 提出了对中试规模的一般原则，并关注一些剂型的特殊性。 强调了需要经过多批次试验，但申报临床研究时提供至少1批稳定的数据即可。 在质量控制中注意建立中间体的内控质量标准。提供中试样品含量测定数据及药材中含测数据，并计算转移率。 ;五、结 语 以上是对中试研究技术指导原则的基本共识。只要我们遵循药物研发的科学规律，对中试工艺进行有效的研究，重视制备工艺的全程控制，才能规避研发风险，顺利实施大生产。