莫西沙星类似物的合成及其体内外抗菌活性.docVIP

　　莫西沙星类似物的合成及其体内外抗菌活性 作者：王菊仙 曹珏 李素杰 刘明亮 郭慧元 【摘要】 目的 合成具有良好抗菌活性的莫西沙星类似物。方法 以盐酸莫西沙星为原料，先与甲基乙烯酮发生加成反应生成N(3氧代1正丁基)莫西沙星(1)，接着经氧化并重排及中和反应得到N羟基莫西沙星(2)。测定化合物1和2的体内外抗菌活性。结果 1的体外活性与对照药莫西沙星基本相当，且优于2(Plt;0.05)；1和2对试验菌株所致小鼠系统感染均具有疗效，其中1的体内疗效与对照药莫西沙星基本相当(Pgt;0.05)，且优于2(Plt;0.05)。结论 在莫西沙星7位侧链的亚氨基上引入3氧代1正丁基后其活性基本保持，但引入羟基后其活性明显降低。 【关键词】 氟喹诺酮； 莫西沙星； 莫西沙星类似物； 合成； 体内、外抗菌活性 ABSTRACT Objective To synthesize moxifloxacin analogues ent of moxifloxacin hydrochloride ethyl vinyl ketone provided N(3oxobutyl) moxifloxacin (1), oxifloxacin (2) via oxidation (Noxide), spontaneously rearrangement and neutralization. Antibacterial activity of 1 and 2 oxifloxacin. Result The in vitro antibacterial activity against 50 Gramnegative and 110 Grampositive strains of 1 oxifloxacin, but higher than 2 (Plt;0.05). The in vivo results shooxifloxacin (Pgt;0.05) against systemic infection model in mice, and higher than 2 (Plt;0.05). Conclusion Introduction of 3oxobutyl or hydroxyl into moxifloxacin resulted in parable or decreasing antibacterial activities. KEY oxifloxacin; Moxifloxacin analogues; Synthesis; In vitro and in vivo activity. 莫西沙星(moxifloxacin，MOFX)是德国Bayer公司1999年开发上市的第四代喹诺酮类抗菌药，它既保留了第三代喹诺酮抗革兰阴性菌的高活性，又明显增强了抗革兰阳性菌的活性，几乎没有光敏反应［1］。该公司已将莫西沙星在 中国 申请专利并获授权［2］，不能仿制。基于7(4羟基1哌嗪基)喹诺酮(如N羟基环丙沙星和N羟基诺氟沙星)对小鼠系统感染金葡菌IID 803和大肠埃希菌KC14的体内保护疗效明显优于相应的母药［3，4］以及N(3氧代1正丁基)8卤代莫西沙星类似物对小鼠系统感染金葡菌具有良好的体内保护疗效［2］，故我们在莫西沙星7位侧链的亚氨基上引入3氧代1正丁基或羟基，以期获得体内活性优于或相当于莫西沙星的类似物，为我国临床化疗提供一个广谱、高效、低光敏性的新氟喹诺酮类抗菌药。 体内抗菌活性的测定 试验用药均用0.9%生理盐水配制，剂量组间距为1∶0.65～1∶0.8，每个化合物均设5个剂量组。 挑取试验菌的2～3个单菌落接种于MH肉汤(链球菌接种于10%脱纤维兔血肉汤中)，37℃培养18h，用5%灭菌干酵母液适当稀释后作为试验菌液备用。 取健康昆明种小鼠，体重18～22g，随机分组，每组5只小鼠，雌雄兼用，吸取上述不同稀释度的菌液分别腹腔注射入小鼠体内，每鼠0.5ml，感染后连续观察7d，并记录小鼠死亡数，以引起小鼠100%死亡的最低菌量作为最小致死菌量(MLD)。用该菌量作为体内保护试验的感染菌量。 将实验动物按性别、体重随机均匀分组，每组10只小鼠，雌、雄各半，分别给小鼠腹腔注射感染菌液(1MLD，每只鼠0.5ml)感染后，给小鼠口服灌胃和静脉注射不同浓度的试验用药，每只鼠0.5ml/(次·20g)；口服给药则4h后再灌胃一次，同时设感染对照组，记录感染后7d内小鼠死亡数，按Bliss法 计算 半数有效剂量ED50及95%可信限，并进行统计学处理。 致谢：1HNMR、MS由国家药物及代谢产物分析研究中心测定；体内、外抗菌活