植物药药代与临床药理的研究及评价策略探索.doc

从美国首个被批准植物药探讨中药药代动力学研究与评价策略 黄芳华 （国家食品药品监督管理局药品审评中心，北京100038） [摘要]药代动力学研究是药物开发中的重要内容之一。2006年美国食品与药品管理局(FDA)批准了首个植物药Veregen。本文结合FDA对植物药药代的要求Veregen被批准所依据的药代，并结合目前国内对中药、天然药物药代的要求及现状，对药代研究及评价策略进行。harmacokinetics study based on the first botanical drug approved by FDA HUANG Fang-hua (Center for Drug Evaluation, State Food and Drug Administration, Beijing 100038, China) [Abstract] Pharmacokinetics study is one main components of pharmaceuticals development. Food and Drug Administration (FDA) approved Veregen as the first botanical drug in 2006. The article introduced FDA’s requirement on pharmacokinetics study of botanical drug and pharmacokinetics studies of Veregen, summarized current requirement and status quo of pharmacokinetics study on traditional Chinese medicine(TCM) and natural medicine in China, and discussed about pharmacokinetics study strategy for TCM and natural medicine. [Keywords] pharmacokinetics study; traditional Chinese medicine; botanical drug 2006年10月31日美国食品药品管理局（FDA）批准了Veregen软膏（15%PolyphenonE软膏的新药上市申请，局部使用治疗外生殖器和肛周疣，这是自2004年7月FDA发布《植物药新药研究指南》以来第一个得到FDA批准的植物新处方药。与Veregen（绿茶叶提取物）含有已知的并且可能是活性化合物的混合物。本文拟结合FDA对植物药药代的要求Veregen被批准所依据的药代，并结合目前国内对中药、天然药物的药代的要求及现状，对药代研究及评价策略进行。 FDA对植物药药代的要求Veregen进行的药代Veregen是一个多组分的植物药，是多种儿茶素类成分以及其他茶有关物质的混合物，其主要成分为EGCg，进行了以下药代动力学/毒代动力学研究工作：1）不同浓度的EGCg制剂在体外经人体皮肤的吸收试验3H-EGCg在Beagle犬体内的组织分布和药代动力学研究（茶多酚代谢有关文献资料综述雌性小型猪皮肤和阴道反复使用10%PolyphenonE乳膏后血浆中EGCg、ECg、EC总含量的半定量测定另外，在eregen的很大一部分毒理学研究中联合了毒代动力学研究，如：雌性小型猪重复皮肤和阴道内给予15%PolyphenonE软膏的毒性试验联合了动力学研究EGCg、总EGCg、ECg、EC的浓度在13周的EGCg和PolyphenonE大鼠灌胃毒性研究、13周的EGCg和PolyphenonE犬灌胃毒性研究、CD大鼠13周重复外用15%PolyphenonE软膏的致癌性剂量范围探索研究、小猪皮肤应用15%PolyphenonE软膏9个月的长期毒性研究、致癌性试验、生殖毒性试验的第一阶段和第二阶段试验中，以测定PolyphenonE血药浓度初步研究了毒代动力学。PolyphenonE软膏3周后的血浆浓度和药代动力学，并与口服绿茶后测得的儿茶素血浆浓度和药代动力学进行比较。 针对以上试验，FDA审评认为：（1）整体研究提供的数据（即非临床研究结果、临床药理及临床试验数据）表明在局部应用15%Veregen软膏后， 4种主要的儿茶素类全身性暴露很低，通过观察临床安全性数据显示，除局部反应以外的不良事件发生率较低。非临床研究结果表明，对小型猪进行药物局部治疗后并未发生明显的全身毒副作用。（2）对全身性暴露的评估依赖于非临床和临床安全性数据，因为在临床药代动力学研究实验CT1007中，关于对15%Veregen软膏中4种主要儿