达比加群酯的合成工艺研究.pdfVIP

现代药物与临床 Drugs Clinic 第 29 卷 第 12 期 2014 年 12 月 ·1331 · • 实验研究 • 达比加群酯的合成工艺研究 1, 2 1, 3 1* 1 1 1* 1 高 航 ，宗新杰 ，刘长鹰 ，张海枝 ，李 川 ，徐为人 ，陈会慧 1. 天津药物研究院 天津市药物设计与发现重点实验室，天津 300193 2. 天津医科大学 研究生院，天津 300070 3. 天津中医药大学 中药学院，天津 300193 摘 要：目的 对达比加群酯的合成工艺进行研究。方法 以 3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基] 甲基]-1- 甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰 基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯为起始原料，经改进后的 Pinner 反应得到脒，再与氯甲酸正己酯反应得到达比加群酯。结果 合 成了目标化合物，并利用 MS 和 1H-NMR 确证了结构；收率为 38.8%，质量分数为 99.6% 。结论 该合成工艺简化了操作， 设计合理，终产物达比加群酯收率及纯度较高，具备工业化可行性。 关键词：达比加群酯；Pinner 反应；工艺改进；化学合成 中图分类号：R914 文献标志码：A 文章编号：1674 - 5515(2014)12 - 1331 - 03 DOI: 10.7501/j.issn.1674-5515.2014.12.001 Synthesis of dabigatran etexilate 1, 2 1, 3 1 1 1 1 1 GAO Hang , ZONG Xin-jie , LIU Chang-ying , ZHANG Hai-zhi , LI Chuan , XU Wei-ren , CHEN Hui-hui 1. Tianjin Key Laboratory of Molecular Design and Drug Discovery, Tianjin Institute of Pharmaceutical Research, Tianjin 300193, China 2. School of Graduate, Tianjin Medical University, Tianjin 300070, China 3. College of Traditional Chinese Medicine, Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300193, China Abstract: Objective To study the synthetic technology of dabigatran etexilate. Methods 3-[[[2-[[(4-Cyanophenyl)amino]methyl]- 1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl]carbonyl] pyridin-2- ylamino]propionic acid ethyl ester was used as starting material to synthesize amidine by Pinner reaction, then to obtain target compound by reacting with hexyl chloroformate. Results The target compound was synthesized and characterized by MS and 1H-NMR. The yield was 38.8% an