繁殖期杀菌药物和快速抑菌药物的联合应用.docVIP

中国药师2007年第10卷第2期china Pha瑚acist 2007，V01．10 N。．2 繁殖期杀菌药与快速抑茵药的联合应用 阳怡白兆平(云南省第二人民医院药剂科昆明650021) 关键词杀茵药；抑茵药；联合应用 中图分类号：11978．1 文献标识码：A 文章编号：1008-049X(2007)02-0171-02 经典抗菌药理论根据抗菌药物的作用机制将其分为4 大类，第一类为繁殖期杀菌药，如青霉素类、头孢菌素类、氨 曲南、亚胺培南j万古霉素、磷霉素、利福霉素类、喹诺酮类 等；第二类为静止期杀菌药，如氨基糖苷类、多粘菌素类、杆 菌肽等；第三类为快速抑菌药，如四环素类、大环内酯类、氯 霉素、林可霉素类、硝基呋喃类等；第四类为慢速抑菌剂，如 磺胺类、卷曲霉素、紫霉素、环丝氨酸等。传统的观点认为， 上述各类抗菌药物联合应用时将产生不同的结果，通常第一 类与第二类、第二类与第三类、第三类与第四类合用可获得 协同作用，第一类与第四类合用有时可产生累加作用，而第 一类与第三类合用时，由于快速抑菌剂可迅速阻断细菌细胞 蛋白质的合成，使细菌基本上处于静止状态，有减弱繁殖期 杀菌药活性的可能，因此这两种抗菌药物联合应用是不合理 的。但是与此相关的确切报道很少，而且近年来国内外大量 的临床研究结果却与这种传统的观点不一致。繁殖期杀菌 药与快速抑菌药的合用是否都会出现拮抗作用，不能一概而 论，原因如下。 l 大环内酯类药物能抑制铜绿假单胞菌的生物被膜的生 成。促进头孢菌素类、喹诺酮类等繁殖期杀菌药的渗透性而 起协同作用 铜绿假单胞菌为一条件致病菌，常发生于慢性阻塞性臃 疾病、支气管扩张、肺癌和肺结核等全身或局部免疫力严重 下降的患者。由于铜绿假单胞菌能在细菌表面形成一层富 有粘性的、由糖蛋白所构成的生物被膜，它不仅可阻止和抑 制白细胞、巨噬细胞、抗体的侵入，而且阻止抗菌药的侵入， 因而造成多重耐药，久治不愈。生物被膜由单一或多种细菌 粘附于物体或组织表面．增殖形成微定殖，并大量分泌胞外 多糖蛋白复合物，而形成一种结构复杂并具有一定功能的膜 状结构。这种胞外多糖蛋白复合物的主要成分为多糖藻酸 盐，而大环内酯类抗菌药能抑制藻酸盐生物合成途径中的二 磷酸甘露糖尿苷脱氢酶(又称藻酸盐合成酶)的活性，减少 藻酸盐的产生，并激活具有溶解藻酸盐活性的精氨酸酶，发 挥抗藻酸盐的作用，破坏生物被膜的生成，帮助药物渗入菌 体内而起辅助治疗作用。 国外有研究表明大环内酯类抗生素对生物被膜可产生 有效的抑制作用¨，2]，而方向群等口1在观察阿奇霉素对生物 被膜的抑制及对氟罗沙星的增效作用中发现，阿奇霉素可有 效地抑制胞外多糖蛋白复合物的合成，且阿奇霉素能提高氟 罗沙星对生物被膜的渗透，从而增强其对生物被膜上的铜绿 假单胞菌的抑制活性。徐志豪等Ho则研究发现红霉素分别 与头孢他啶、左氧氟沙星联合使用时，红霉素可降低后两者 的最低抑菌浓度(MIC)，对生物被膜型铜绿假单胞菌有协同 抗菌活性。这些研究结果说明大环内酯类快速抑菌药可通 过抑制细菌胞外多糖蛋白复合物的产生，增强头孢菌素类、 喹诺酮类繁殖期杀菌药的渗透性而起协同作用。 2繁殖期杀菌药和快速抑菌药联合使用产生的效果与药物 剂量、给药顺序等因素有关HIo， 各类抗菌药物联用所产生的作用受到很多因素的影响， 如生理、病理、细菌的菌种、菌株、药物剂量和给药顺序等，会 出现与经典抗生素理论不一致的情况。报道中青霉素与四 环素、氯霉素产生的拮抗作用出现在青霉素对动物具有高度 但非完全保护性和四环素类的剂量小但仍具有抑菌作用时 最为显著，但当青霉素剂量达到对感染动物具有完全保护 性，或四环素的剂量低于抑菌有效剂量或高剂量而具有杀菌 活性，或青霉素先于四环素类给药时，拮抗作用就不会发生。 而且临床上在联合使用这两类抗菌药物时，往往繁殖期杀菌 药物的剂量用得较大，所以很少有拮抗作用出现。 3繁殖期杀菌药和快速抑菌药联合使用可扩大抗菌谱 p-内酰胺类抗菌药通过抑制细菌细胞壁粘肽的合成，进 而阻止粘肽链的交叉连结，使细菌无法形成坚韧的壁，使细 菌变成丝状体和球状体，并逐渐溶解、死亡而达到杀菌作用。 而大环内酯类抗菌药通过作用于细菌等病原体70S系统中 的核蛋白体50S亚单位，阻碍蛋白质的合成而起作用。因为 B．内酰胺类抗菌药不能治疗非典型病原体，如支原体、衣原 体、军团菌的感染，而近年来开发的新型大环内酯类药物如 克拉霉素、阿奇霉素等，具有很强的细胞内穿透作用，对细菌 生物被膜及非典型病原体有杀灭作用。且近年来肺炎病原 体中非典型病原体特别是衣原体有增多的趋势，在美国胸科 学会2001年修订的《成人社区获得性肺炎处理指南》中特 别指出这一迹象，认为在社区获得性肺炎的经验性抗生素治 疗中对此必须充分考虑，也就更加突出了B一内酰胺类