FK506-肾小球疾病-诸暨.ppt

FK506在肾小球疾病中的临床应用 孙某某，男性，32 岁，肾病综合征 标准剂量激素8周及联合CTX（总量4g)治疗，肾病综合征仍不能缓解，全身浮肿加重 肾活检提示轻度系膜增生性肾炎 Case 3多种药物治疗抵抗的肾病综合征 FK506剂量/血药浓度/疗程 我们的经验－激素抵抗或多种药物抵抗的肾病综合征 剂量:起始0.05mg/kg.d（1-2mg/d为宜),根据血药浓度调整,注意个体差异 谷浓度:前6个月4-10 ng/ml, 后6个月3-6 ng/ml 疗程:9-18月(＞12月疗程可降低复发率) * Why ? Who ? How ? FK506治疗肾小球疾病？  “他山之石、可以攻玉”治疗肾小球疾病 环孢素（Cyclosporine） 吗替麦考酚酯 （Mycophenolate mofetil) 他克莫司（Tacrolimus，FK506) ? 糖皮质激素类：强的松，甲基强的松龙等 烷化剂：环磷酰胺、瘤可宁、盐酸氮芥 嘌呤抑制剂 非选择性细胞药物：硫唑嘌呤 淋巴细胞选择性：吗替麦考酚酯 钙调磷酸酶抑制剂：环孢素 肾小球疾病-常用免疫抑制剂 免疫抑制剂治疗的主要困惑 大剂量、长疗程激素治疗方案的副作用广泛 现有免疫抑制药物疗效不满意，副作用较大 存在不耐受激素或免疫抑制药物的禁忌症 新型免疫抑制药物疗效不确切 治疗肾小球疾病-理想的免疫抑制剂 减少激素用量或疗程 能提高肾小球疾病的缓解率 快速起效，保持低复发率 副作用小，肾毒性小 较高的生活质量 费用合理 他克莫司（FK506) 值得期待的免疫抑制药物 强大及多途径的免疫抑制作用 非免疫抑制途径的降低尿蛋白机制 他克莫司的作用优势依赖于全面及独特的作用机制 CsA和Tacrolimus 作用于T细胞 CsA Tacrolimus Cyclophilin-CsA-----FKBP12－FK506 抑制T细胞钙调磷酸酶 抑制细胞因子的产生（IL－2） 他克莫司的非免疫作用机制 足细胞 肾小球 基底膜 胶原IV 层粘连蛋白 TRPC6 TRPC6是联系足细胞裂孔隔膜与细胞骨架的重要分子；TRPC6功能异常是导致蛋白尿发生的重要因素； FK506能够与TRPC6结合，抑制其活性，发挥抑制足细胞损伤及缓解蛋白尿的作用。 他克莫司对肾脏的非免疫作用机制： Michelle P, et al. J Am Soc Nephrol 2008; 19:1071-1075 他克莫司的多重作用机制 免疫机制 非免疫机制 作用于B细胞 作用于足细胞 作用于T细胞 他克莫司 Nat Med 2008;14:931-938 Lancet 1997; 349:330 Transpl Int 2005; 18: 379-384 Drugs 2003; 63:1247-1297 他克莫司的临床治疗优势 高缓解率、快速起效 快速升高血清白蛋白水平 较小的剂量 合适的药物剂量与浓度，肾毒性小 副作用发生率低 生活质量较高（不影响患者的容貌） 他克莫司的临床优势 Xiayu Li, et al. Am J Kidney Dis, 2009;54:51-58 82.3％ 64.7％ Praga M, et al. Kidney Int. 2007;71:924-930 高缓解率 激素及CTX均抵抗的肾病综合征 特发性膜性肾病 月 1 2 3 4 5 6 7 8 9 0 0 1 2 5 3 9 6 4 12 环磷酰胺 他克莫司 他克莫司的临床优势 尿蛋白(g/d) 达到部分缓解的平均时间为：5.6±1.4 周 达到完全缓解的平均时间为：8.0±5.1 周 Xiayu Li, et al. Am J Kidney Dis, 2009;54:51-58 Chen M, et al. Am J Med Sci. 2010 ;339:233-238 激素及CTX均抵抗的肾病综合征 特发性膜性肾病 起效快速 他克莫司的临床优势 血清白蛋白的变化 血清白蛋白的变化 Revised by Nephrol Dial Transplant 激素及CTX均抵抗的肾病综合征 快速升高血清白蛋白水平 Xiayu Li, et al. Am J Kidney Dis, 2009;54:51-58 治疗抵抗的肾病综合征合并ARF 前24周：平均剂量0.06±0.01 mg/kg.d ，平均谷浓度为5.73±1.21 ng/ml 后24周：平均剂量0.04±0.01 mg/kg.d，平均谷浓度3.39±0.52 ng/