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* * 生物制药解决方案 浙江大学工业自动化国家工程研究中心杭州优稳自动化系统有限公司 优质稳定—打造最优秀的自动化系统产品 生物制药发酵工艺概述 发酵过程即细胞的生物反应过程，是指由生长繁殖的细胞所引起的生物反应过程。 微生物发酵的生产水平不仅取决于生产菌种本身的性能，而且要赋以合适的环境条件才能使它的生产能力充分表达出来。为此我们必须通过各种研究方法了解有关生产菌种对环境条件的要求，如培养基、培养温度、pH、氧的需求等，并深入地了解生产菌在合成产物过程中的代谢调控机制以及可能的代谢途径，为设计合理的生产工艺提供理论基础。同时，为了掌握菌种在发酵过程中的代谢变化规律，可以通过各种监测手段如取样测定随时间变化的菌体浓度，糖、氮消耗及产物浓度，以及采用传感器测定发酵罐中的培养温度pH、溶解氧等参数的情况，并予以有效地控制，使生产菌种处于产物合成的优化环境之中。 发酵过程的代谢变化规律 代谢变化就是反映发酵过程中菌体的生长，发酵参数（培养基，培养条件等）和产物形成速率三者间的关系。了解生产菌种在具有合适的培养基、pH、温度和通气搅拌等环境条件下对基质的利用、细胞的生长以及产物合成的代谢变化，有利于人们对生产的控制。 代谢曲线：代谢变化是反映发酵过程中菌体的生长，发酵参数（培养基，培养条件等）和产物形成速率三者间的关系。把它们随时间变化的过程绘制成图，就成为所说的代谢曲线。 常见发酵生产方式 分批发酵：是指在一封闭系统内含有初始限量基质的发酵 方式。在这一过程中，除了氧气、消泡剂及控 制pH的酸或碱外，不再加入任何其它物质。发 酵过程中培养基成分减少，微生物得到繁殖。 补料发酵：补料发酵又称半连续发酵或流加分批发酵，是 指在分批发酵过程中，间歇或连续地补加新鲜 培养基的发酵方式。 连续发酵：培养基料液连续输入发酵罐，并同时放出含有 产品的相同体积发酵液，使发酵罐内料液量维 持恒定，微生物在近似恒定状态下生长的发酵 方式。 生物发酵过程常规控制系统 消泡控制 罐温控制 罐压控制 pH控制 溶氧控制 补料控制 温度对发酵的影响及控制 影响发酵温度的因素 ： （1）产热因素：生物热和搅拌热。 （2）散热因素：蒸发热和辐射热。 温度对发酵的影响： （1）影响各种酶的反应速率和蛋白质性质 （2）影响发酵液的物理性质 （3）影响生物合成的方向 发酵罐温度常规控制 ： 小型的发酵罐温度控制系统是以发酵罐温度为被控参数，冷却水流量为控制参数的单回路控制方案，对于大型的发酵罐系统，则采用发酵罐温度为主回路，以冷却水系统为副回路的串级控制或前馈-反馈控制。 发酵罐压力常规控制 发酵罐操作压力的变化，将会影响着溶解氧浓度的变化。另外，为了使发酵物不被细菌感染，需要对通入的压缩气体进行过滤消毒，并保证发酵罐内呈现正压，以免外部未经处理的空气等的进入。影响发酵罐的压力主要是供给的消毒空气的压力变化，通常控制发酵罐的压力是通过调节排出气体的量来控制。一般采用单回路控制即可，对于发酵罐内压力变化对溶解氧浓度的影响，则由溶解氧浓度调节回路来处理，当然，溶解氧浓度的调节将考虑罐内压力对其的影响。 pH对发酵的影响及控制 发酵过程中培养液的pH值是微生物在一定环境条件下代谢活动的综合指标，是一项重要的发酵参数。它对菌体的生长和产品的积累有很大的影响。因此，必须掌握发酵过程中pH的变化规律，及时监测并加以控制，使它处于最佳的状态。尽管多数微生物能在3~4个pH单位的pH范围内生长，但是在发酵工艺中，为了达到高生长速率和最佳产物形成，必须使pH在很窄的范围内保持恒定。 pH对发酵的影响及控制 pH值对微生物的影响 ： （1）pH影响酶的活性当pH抑制菌体中某些酶的活性时，使菌体的新陈代谢受阻； （2）pH影响微生物细胞膜所带电荷的状态，从而改变细胞膜的渗透性，影响微生物对营养物质的吸收及代谢产物的排泄，因此影响代谢的正常进行； （3）pH影响培养基某些组分和中间代谢产物的离解，从而影响微生物对这些物质的利用； （4）pH不同，往往引起菌体代谢过程的不同，使代谢产物的质量和比例发生改变。 pH对发酵的影响及控制 pH值的测量及控制 ： PH值的控制常由PH测量电极和变送器、PH控制器、气动薄膜调节阀组成。氨水可以通过喷淋头加入发酵罐。控制器根据PH偏差信号计算出阀门开度，来控制加入调整液（如氨水）的量，从而达到控制PH值的目的。当然，由于PH值的严重非线性特性，使得控制器在PH值为7（中性点）附近和远离中性点的控制方法和整定参数不尽相同。因此这里的控制器是综合考虑PH值的非线性特性和阀门调节特性的的复杂的控制器，简单的PID调节器是不能完成要求的。 发酵过程中的溶解氧浓度控制 在耗