20081218肺部吸入制剂毒理研究的关注点.docVIP

20081218 化药药物评价非临床安全性和有效性评价 肺部吸入制剂毒理研究的关注点 胡晓敏 审评三部 ????? 肺部吸入制剂系指药物以特殊装置给药，经呼吸道深部、腔道、粘膜等发挥全身或局部作用的制剂。包括定量吸入气雾剂(MDI，Pressurized metered dose inhalers )，吸入粉雾剂(DPI，Dry powder inhalers)，吸入喷雾剂（Nebulizers）。该类制剂应对呼吸道与腔道粘膜、纤毛无刺激性、无毒性。????? 吸入制剂与普通口服制剂相比，药物可直接达到吸收或作用部位，吸收后作用快；与注射制剂相比，可提高患者依从性。近年来申请制剂的仿制、改剂型的品种越来越多。尤其2006年SFDA发出了公告，将于2010年全面停止生产和使用含有氟利昂（CFC）的定量吸入制剂，更换抛射剂的吸入制剂会陆续申报。 ????? 对于肺部吸入制剂药学、毒理、临床方面的技术要求，药审中心召开过专题讨论会讨论，具体内容请关注药审中心后续的相关信息。????? 对此类制剂，研究单位一般会对药学、临床按照相应的技术、注册分类要求进行研究，而忽略毒理方面的研究，因此将对此问题的认识与大家交流，以提请大家对这类制剂毒理方面的关注。一、与临床前安全性评价相关的制剂特点????? 由于肺部吸入制剂需要有吸入装置、抛射剂和活性药物等多部分一起共同组成，其制剂具有明显有别于其他制剂类型的特点。与临床前安全性有关的特性主要表现为：不同的装置、粒径和抛射剂会明显的影响药物在呼吸道不同部位的分布，从而导致不同部位的毒性反应。不同吸入制剂的药物在肺部的沉积不一样，系统暴露也不同，因此不同制剂的相互转化可能导致药物进入肺部的剂量和血药浓度的不同，因此应考察不同制剂的安全性、有效性。????? 新化合物或新成份吸入制剂的药效应在动物试验中体现，药效可结合临床研究评价，以临床结果为主要评价指标。临床前应关注制剂安全性。二、对吸入制剂毒性试验的一些考虑1.急性毒性：通常使用两种动物，模拟临床给药途径（吸入给药）和另外一种能反映药物在体内最大暴露的给药途径给药。2.局部毒性：观察经口或鼻腔给药时暴露的器官和组织的变化，也可以结合长期毒性试验观察。3.长期毒性：一般至少采用包括不同性别的两种动物（通常为大鼠和犬）、两种性别进行吸入毒性试验，一般情况下需要考虑进行毒代动力学（TK）试验，以揭示全身暴露和局部暴露的关系。如果已有其他能反映在体内最大全身暴露的毒性试验的资料，可以考虑一种大动物的吸入途径的试验。4.致癌试验：如果长期吸入给药的毒性试验没有发现增生性和癌前病变，则只需要开展口服的致癌试验。5.生殖毒性：可采用口服的方式。如果吸入给药途径的生物利用度大于口服途径，应采用吸入的方式。三、毒理试验要求????? 根据药物的类别不同，对安全性的试验内容要求不同。1．创新药????? 创新药的毒性研究遵循化学药毒理研究的一般要求需进行急性毒性、长期毒性、安全性药理、生殖毒性、致突变试验、致癌试验等。试验动物、试验周期等要求同新化学药的毒性试验要求。根据吸入制剂的特性，需进行动物吸入毒性评价。2．仿制药（化药注册分类6，注册分类3亦类似）????? 对于仿制品种，若药学方面与被仿产品对比研究显示二者的一致性，一般可要求一种动物的短期吸入给药的重复给药毒性试验，并进行局部毒性的观察。若药学研究不能判断仿制与被仿制品的一致性，需进行两种动物的短期吸入给药的重复给药毒性试验，并进行局部毒性的观察。3．改剂型药????? 对于肺部吸入制剂改剂型，不同剂型制剂可能影响药物的空气动力学和药物进入肺部的粒径大小，从而影响药物吸入靶器官肺部的浓度，对安全性的影响不同。此类制剂一般需进行两种动物的短期吸入毒性的重复给药的毒性研究，并进行局部毒性的观察。4．改抛射剂????? 对于肺部吸入制剂变更抛射剂的品种，不同抛射剂可能影响药物的空气动力学和药物进入肺部的粒径大小，从而影响药物吸入靶器官肺部的浓度，对安全性的影响不同，此类制剂一般需进行两种动物的短期吸入毒性的重复给药的毒性研究，并进行局部毒性的观察。若为新抛射剂的应用，抛射剂按照新辅料的要求，与制剂进行全面的吸入给药的毒理研究。四、说明????? 吸入制剂的安全性有效性受药物空气动力学、粒度、抛射剂、装置等多因素影响，而仿制上市制剂、剂型改变、变更抛射剂均可能影响药物的吸收和药物在肺部的沉积，所以应关注制剂的安全性。因为这类制剂已有上市制剂安全性的一些参考，结合我国现状、FDA、EMEA对相关药物的通常研究方法，可考虑对吸入制剂进行桥接的毒性研究试验。????? 虽然国内目前还未开展药物吸入毒性试验的研究，现有的实验室也没有开展相应试验的条件，但鉴于吸