EG-1、Her-2、p53、c-myc、bcl-2在乳腺癌中表达的研究进展.docVIP

EG-1、Her-2、p53、c-myc、bcl-2在乳腺癌中表达的研究进展 【摘要】 新近发现的基因EG-1在乳腺癌中有高表达，其与内皮细胞及上皮细胞的增生激活状态相关。Her-2、p53、c-myc、bcl-2在乳腺癌中的 研究 较多，其在细胞信号转导通路中的作用已有一定认识。全文就5个基因的研究概况作一综述。 【关键词】 乳腺肿瘤 癌基因 抑癌基因 从乳腺癌的病因学入手，期望能找到乳腺癌发病的关键环节。近几十年随着细胞分子生物学研究的深入，特别是人类基因组计划的完成、基因芯片技术的广泛 应用 ，癌症分子水平发病机制越来越多被致力于这方面研究的 科学 家揭示。乳腺癌也不例外，已经发现了很多在乳腺癌发生 发展 中起作用或相关的原癌基因及抑癌基因，在此 总结 一下乳腺癌的分子生物水平机制及相关基因EG-1、Her-2、p53、c-myc、bcl-2的研究概况。 1 乳腺癌的分子生物学机制概论 随着分子生物学研究的深入，人体生命活动可以看成是细胞内信号转导的结果。各种细胞因子的表达、生成、活化、细胞周期的进行等都是通过复杂的信号转导体系进行的。 目前 发现的通路有很多，这些通路上的因子不是孤立作用的而是相互交织形成复杂的信号 网络 ，而参与细胞周期调节及细胞转化的通路主要涉及到MAPK及PI-3K通路，每条通路上都有很多因子发挥着其正性或负性作用，而且相互作用、互相贯通。乳腺癌研究中，生长因子、雌激素等促进乳腺细胞异常增生转化的机制就是通过这两条或更多的通路来完成的，而通路中涉及到很多因子，有原癌蛋白、抑癌蛋白、凋亡相关因子等。一些主要的原癌基因的过表达和抑癌基因的低表达已经被确定有利于上皮细胞的肿瘤形成，包括p53，c-myc，ras，Rb，BRCA-1，BRCA-2，Her-2，cyclin D1等。然而肿瘤的发生和转移的另外一个很重要的生物学现象是血管发生，近30年的研究已证实实体肿瘤的生长和转移有赖于其生发和维持其新生毛细血管的能力[1]。血管发生是个复杂的多步骤的过程，包括内皮细胞的增殖、迁移、分化为管状结构，这些步骤涉及到很多生长因子、蛋白酶类、内皮细胞间及与其他支持细胞间的黏附分子等[2]，如VEGF、FGF、angiogenin、EGF、TNFα等。已经研制出一些抑制肿瘤血管生长的药物，并取得了良好的效果[3，4]。肿瘤标本血管数量与疾病的分期相关，对判断预后有一定价值，体液中不同血管生成因子的水平与癌症病人的预后相关[5，6]。有研究显示乳腺癌患者血浆VEGF水平比正常人高，肿瘤体积越大及处于晚期患者VEGF值越高，单因素 分析 显示，血浆VEGF是总生存率的预后因子，多因素分析显示其亦为局部复发的预后因子，可作为乳腺癌进展的肿瘤标志物[7]。 2 EG-1、Her-2、p53、c-myc、bcl-2在乳腺癌中的研究概况 2.1 EG-1 Zhang L等于2002年在研究肿瘤条件培养液培养下的脐静脉内皮细胞对照正常情况下的脐静脉内皮细胞，发现了一种具有显著性差异的基因，他们将之命名为EG-1，该基因定位于4号染色体，编码一个178-aa，19.5kDa的蛋白质，其与内皮细胞、上皮细胞的增生激活状态相关，可能在肿瘤血管发生中起重要作用[8]。继而他们研究EG-1与实体肿瘤的相关性，表明其与乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌有相关性，不过都是小样本，需要临床进一步的大样本证实[9]。他们随之继续研究EG-1可能的细胞内分子生物机制，发现其与ERK1、2，c-jun-NH2-kinase，p38的激活有关，与scr明显相关，因此考虑其可能参与了scr-MAPK途径而引起的细胞增殖效应[10]。EG-1在大规模乳腺癌标本中的研究尚未有报道，其作用通路是否与PI-3K、akt 有关尚不清楚，其是否也编码一个跨膜受体等都不清楚。然而就目前的研究可以初步推断，EG-1是肿瘤研究中很有潜力的一个基因。 2.2 Her-2 Her-2原癌基因又称HER2/neu，位于人17q21，其表达产物HER2 蛋白，相对分子量为185 000，与表皮生长因子受体(EGFR)有高度同源性，它属于酪氨酸激酶型受体家族，是一种跨膜蛋白，由细胞外结合功能域、亲脂性的跨膜功能域、细胞内酪氨酸激酶功能域和一段调节性羧基末端构成。Her-2 参与了正常乳腺组织生长与发育的调节，正常情况下不会引起乳腺细胞癌变。当其发生点突变而激活，主要表现为基因扩增及mRNA和蛋白质的过度表达。Her-2 受体表达增多，细胞内酪氨酸激酶的蛋白活化增强，酪氨酸激酶自身磷酸化，信息经细胞膜和细胞间质传至细胞核激活基因，加速了细胞的增殖，细胞过度增殖导致肿瘤形成和增长加快。目前发现该蛋白可激活c-Src前癌基因，并在Her-2诱导的肿瘤形成通路中起重要作用。Her