时辰药理学与临床合理用药.ppt

◎阿糖胞苷类　 阿糖胞苷的毒性 23 :00 ～2 :00时毒性最大 11 :00 ～14 :00时最小 应用方案： 一般采用每天1次或每周1或2次给药方法 给药时间：11 :00 ～14 :00时 * 蚌埠市第一人民医院 主讲人：葛少波 时辰药理学与临床合理用药 * * * 基本内容 一、概 述 二、时辰药理学对药动学的影响 三、时辰药理学对药效学的影响 四、时辰药理学的临床合理应用 * * 一、概述 时辰药理学（CPh，时间药理学）：是研究药物与生物的内源性周期节律变化关系的科学。 生物节律（biological rhythm）：机体的功能状态随时间推移所呈现的规律性变化，包括超昼夜节律、昼夜节律、周节律、年节律等形式。 * * 有形制剂(如片剂、颗粒剂等)崩解，溶解成溶液的过程—药剂学相 成为溶液状态的药物吸收人血，分布到作用部位的过程—药动学相 到达作用部位的药物与受体结合，出现药理作用的过程—药效学相 药理作用出现后，与其他各因素相互影响，产生临床效果的过程——药物治疗学相 口服药物→药物临床效果： * * 药物 CPh 疾病发生、发展及转归 人体生理机能 药动学 药效学 不良反应 生物节律 人体的生物节律对人的一生都起着调节影响作用，表现出独特、严谨和有规律的运转变化。对人的生理功能、疾病的发生与转归、药物的治疗效应都有十分密切的关系。现代生物学和药理学研究表明，人体的激素分泌、酶的活性都呈节律性变化，机体对药物的生物利用度、血浓度、代谢和排泄等也具有昼夜节律性的变化。 * * 1.根据时辰药理学选择最佳给药时间以充分调动人体积极的抗病因素，使药物治疗适应机体节律（发挥最佳疗效、避免或减少不良反应、诱导紊乱的人体节律恢复正常） 时辰药理学对临床医药的指导意义： 2.为评价药物制剂的时间生物利用度提供依据 3.为阐明药物疗效和毒性反应随时间变化的机制提供依据 其主要研究内容: 时辰药动学（chronopharmacokinetics） 机体的生物节律对药物体内过程的影响 时辰药效学（chronopharmacodynamics） 机体的生物节律对药物作用的影响 药物理化性质、生物膜面积与结构 胃酸分泌、胃液pH值 胃肠道血流量 胃肠蠕动、胃排空 节律性 2.1机体节律性对药物吸收的影响 二、时辰药动学 ㈠口服给药途径 影响药物吸收因素 细胞膜两侧浓度差 药物脂溶性 药物解离度 胃酸上午10开始分泌↑ 晚上10点高峰 饭后增加 ☆多数脂溶性药物一般清晨吸收比傍晚为佳 早上Tmax＜晚上Tmax 早上Cmax＞晚上Cmax ☆水溶性药物受胃肠pH影响较大，不遵守以上规律 Tmax 早 Cmax 早 Tmax 晚 Cmax 晚 不同时间点或时间段给药，药物Tmax、Cmax和AUC不同，产生的药效亦就不同。保持疗效，晚上酌情加量。 * ㈡其它给药途径 亦存在药物吸收的时辰差异 如：哌替啶 6:00～10:00 吸收差 18:30～23:00 吸收好（3.5倍） 吗 啡 15:00 吸收最差，效果最弱 21:00 吸收最好，效果最好 2.1机体节律性对药物吸收的影响 * 2.2机体昼夜节律对药物分布的影响 峰值---16:00 峰值---8:00 谷值----4:00 谷值--4:00 血浆蛋白含量及其生物活性具有昼夜节律 血浆游离药物浓度 血浆蛋白含量 及生物活性 血浆蛋白结合率 上午高 夜间低 下午高 夜间低 ？ ？ 健康成人 老年人 * 2.2机体昼夜节律对药物分布的影响 结合率>80%，表观分布容积小的药物，血浆蛋白结合率的昼夜节律变化将明显影响其治疗效果 一般情况下：血浆蛋白结合率白天高，夜间低， 游离浓度---------白天低，夜间高 * 2.3机体节律对药物代谢的影响 肝药酶活性 肝血流量 药物在肝代谢 昼夜节律 人肝血流量8:00时最高,14:00最低 主要经肝血流量消除的水溶性药物 -----血浆清除率早晨较高 大鼠肝脏环己巴比妥氧化酶活性 14:00最低-----给药诱导大鼠睡眠时间最长 22:00最高-----诱导大鼠睡眠时间最短 人体代谢磺胺类肝药酶活性 16:00