药剂学第17章 生物技术药物制剂.pdfVIP

第十七章 生物技术药物制剂 中国海洋大学医药学院 赵 峡 第一节 概述 一、生物技术 Biotechnology：是应用生物体(包括微生物、动物细胞、 植物细胞)或其组成部分(细胞器和酶)，在最适条件下生产目 标产物或进行研究、解决问题和为社会提供服务的技术。 基因工程 细胞工程 酶工程 发酵工程 蛋白质工程、糖工 程、抗体工程等 2 二、生物技术药物 蛋白类药物：胰岛素、干扰素、人生长激素、促 红细胞生成素、白介素 肽类药物：环孢素A 、降钙素、水蛭素、催产 素、加压素、海洋肽类 糖类药物：肝素、硫酸软骨素、真菌多糖、氨基 糖苷类、糖蛋白类。 环孢素A ：11个氨基酸组成的 环状多肽，强效免疫抑制剂 促红细胞生成素 3 三、蛋白质类药物的结构 α-螺旋、β-折叠 已折叠肽连的空间构型 亚基的聚合 4 四、蛋白质的不稳定性 化学不稳定性：共价键的 形成和断裂，如被酸、碱 和酶的水解、氧化、二硫 键的断裂等。 物理不稳定性：高级结构 的变化，无共价键改变， 如变性、聚集、沉淀和表 面吸附等。 5 第二节 蛋白药物制剂的处方与工艺 一、液态蛋白制剂的稳定剂 缓冲液：最稳定pH值，常用磷酸盐、醋酸盐和枸橼 酸盐缓冲液。 表面活性剂：非离子型表面活性剂如吐温类、泊洛 沙姆等。 糖和多元醇：蔗糖、海藻糖、甘油、甘露醇、山梨 醇(浓度1-10%)。 盐类：低浓度的盐通过非特异性静电作用提高蛋白 质的稳定性，常用NaCl。 6 聚乙二醇类：高浓度PEG可作为蛋白质的低温保护 剂和沉淀结晶剂。 大分子化合物：与大分子的表面活性、相互作用和 粘度相关，常用人血清白蛋白(HSA)。 氨基酸：组氨酸、甘氨酸、谷氨酸和赖氨酸的盐酸 盐等。 金属离子：钙、镁、锌与蛋白质结合可使其结构更 加紧密和稳定。 7 二、固态蛋白制剂工艺 冷冻干燥工艺 选择适宜的辅料和缓冲体系，防水分和pH变化 导致药物失活。 加甘露醇、山梨醇、蔗糖、葡萄糖和右旋糖酐可 改善外观和稳定性。 控制适当的冷冻工艺参数和含水量。 喷雾干燥工艺 可加入蔗糖等稳定剂 控制粒径(3-5μm )和水分含量(5-6%) 8 第三节 蛋白质类药物的给药系统 一、注射给药 大多蛋白类药物在体内血浆半衰期短、清除率高，需改变 蛋白药物的药代动力学性质以延长在体内的保留时间。可对 蛋白药物进行化学修饰(如PEG)或制成脉冲给药系统。 静脉注射 肌肉注射 皮下注射 腹腔注射 9 注射控释制剂