重组活化人蛋白C和脓毒症.doc

重组人活化蛋白C和脓毒症 广州军区广州总医院全军临床麻醉中心(广州 510010) 屠伟峰 吴新海 脓毒症(sepsis)是一种有着高发病率和死亡率的严重病症；虽然抗生素、ICU内血液动力学及呼吸系统的支持已有了长足的进展，但其死亡率仍居高不下(高达30％~50％)，在美国，每年大约22万人死于全身性感染及其后续症[1]。脓毒症指微生物入侵机体感染后所致的全身性炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，其发病机制非常复杂，迄今未能完全阐明。近几年，人们对脓毒症的病理生理有了新的认识，认为脓毒症是由于炎症反应、微血管栓塞和内皮细胞功能失调以及它们之间的相互作用所致；根据这一观点，具有抗血栓、抗炎和纤溶特性的重组人活化蛋白C(recombinant human activated protein C，rhAPC或称Drotrecogin alfa)被用于治疗脓毒症，收到了很好的效果[2]。多中心、双盲和安慰剂对照PROWESS(recombinant human activated Protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis)Ⅲ期临床试验(涉及11个国家的1690例病人)结果表明；采用rhAPC治疗28天使严重感染患者死亡相关风险降低19.4％，绝对死亡率降低6.1％[3]。这一研究成果掀起了rhAPC治疗脓毒症的研究热潮，本人将近几年这方面的研究作一简述。 1 重组活化蛋白C概述 蛋白C是血浆中的一种丝氨酸蛋白酶，在保持机体正常的凝血过程中扮演重要角色[4]，它是通过负反馈抑制凝血酶原转变为凝血酶来调控凝血过程。蛋白C在血液中以非活性的酶原形式存在，而当血栓形成时，血栓与内皮细胞表面的一种膜蛋白——血栓调节素形成酶复合物，后者激活蛋白C形成活化蛋白C(APC)；APC与其辅助因子蛋白S通过是使Ⅴa和Ⅷa失活而不能形成凝血酶原复合物来阻断血栓的形成[4]。由于促凝血物质(纤维蛋白和血小板活化)和抗血栓形成的物质(APC)之间的平衡决定了机体的凝血系统是否正常，所以抑制APC形成或APC缺乏都将打破这种平衡，将会出现病理性的血栓形成。虽然从血浆中可以分离出APC，但是量很少且价格昂贵；研究人员现通过细胞和蛋白质工程可以人工合成人活化蛋白C即rhAPC，其在效能、安全性和半衰期等方面与血浆中直接分离的APC没有差异，已获FDA、欧盟等批准上市用于临床治疗。 研究显示，在各种静脉和动脉血栓模型中，rhAPC都具有很好的抗血栓活性，在中风[5]和缺血损伤模型[6]中，rhAPC被用于抗栓的联合治疗也收到很好的效果。此外，rhAPC可以用于治疗先天性蛋白C缺乏导致的新生儿血栓和爆发性紫癜，以及DIC时蛋白C缺乏的替代治疗[7,8]。总之，大量研究证实，rhAPC是一种有效的、安全的抗栓新药。 除了抗血栓特性外，rhAPC还可以通过抑制纤溶酶原活化抑制物1(PAI-1)和血栓活化的纤溶抑制物来增强纤溶活性，加速纤溶酶原依赖的血栓溶解。Jackson等[9]在犬冠脉阻塞模型中发现，单纯使用rhAPC可再通阻塞的血管。 2 蛋白C在脓毒症的作用 脓毒症是微生物感染引起的机体炎症反应和促凝血反应，这两者是密切相关的，炎症反应时产生大量炎症因子(如TNF-α、IL-6和IL-1β等)活化中性粒细胞、促进中性粒细胞和内皮细胞黏附、内皮细胞和单核细胞表达组织因子增加，促进凝血和抑制纤溶；而促凝血酶可以激活多种炎症通路。最终的结局将是广泛的血管内膜损伤、多脏器功能衰竭甚至死亡。内生的APC具有抗凝、纤溶和抗炎活性，在调理脓毒症时的凝血反应和炎症反应的平衡中发挥着重要作用。发生脓毒症时，蛋白C被大量消耗，受损的内皮细胞表达血栓调节素和蛋白C受体降低，蛋白C活化减少[16]。研究发现，脓毒症病人低水平的蛋白C表达伴随较高的死亡率[10]， 临床前期的和临床实验证实，使用rhAPC可改善脓毒症病人的预后。Taylor等[11]研究发现，蛋白C治疗致死性大肠感染的狒狒，可抑制DIC并减少死亡率。Gregory[12]等报道rhAPC可以治疗脑膜炎球菌脓毒症性凝血病和爆发性紫癜。Ⅱ期临床实验发现，脓毒症病人注射rhAPC治疗，血中的D-二聚体和IL-6水平呈剂量依赖性的减少[13]。 3 rhAPC治疗脓毒症的机制 脓毒症被认为是机体内环境失衡引起的过度炎症反应、出凝血异常及内皮细胞功能障碍的综合征，下面我们将从几个不同的方面探讨rhAPC治疗脓毒症的机制。 3.1 抗血栓作用 微血管栓塞被认为是脓毒症时脏器功能衰竭的一个重要的病理生理基础，而体内的蛋白C是天然抗凝系统中的重要成分，普遍认为rhAPC治疗脓毒症主要是通过其抗血栓、防止血管栓