线粒体与癌症.pptVIP

主讲人：熊军 小组成员：刘坤源、宋盼、魏洁茹、蒋娜、胡丹 线粒体与癌症 线粒体简介 拥有自身的遗传物质和遗传体系； 是一种半自主细胞器； 是细胞内氧化磷酸化和合成三磷酸腺苷（ATP）的主要场所，为细胞的活动提供了能量； 参与诸如细胞分化、细胞信息传递和细胞凋亡等过程； 拥有调控细胞生长和细胞周期的能力。 线粒体DNA 除了少数低等真核生物的线粒体基因组是线状DNA分子外，一般都是一个环状DNA分子。由于一个细胞里有许多个线粒体，而且一个线粒体里也有几份基因组拷贝，所以一个细胞里也就有许多个线粒体基因组。 线粒体DNA(mtDNA)为闭环双链DNA分子, 长16 569 bp, 单个细胞中约有数千个拷贝。mtDNA含有37个基因, 编码13个呼吸链多肽及22个tRNA和2个rRNA, 此外有一含基因复制和转录调控序列的非编码区“D-loop”。 mtDNA 结构紧凑,无内含子,唯一的非编码区是长约1. 1Kb 的D - 环区(D- loop) 。 该区已被证实为mtDNA 复制转录的调控区该区包括mtNA 重链复制起始点和轻重链转录的启动子,负责整个mtDNA 分子复制和转录的调控。 mtDNA的特点 1、 mtDNA无内含子并暴露于呼吸链产生的高水平活性氧的环境下; 2、同时缺少组蛋白的保护; 3 、线粒体中又无DNA损伤的修复系统, 其突变频率较核基因组高10倍以上; 4、mtDNA 序列微小的改变可涉及重要结构基因的变化, 导致线粒体功能障碍. mtDNA导致的肿瘤 一、 癌细胞中mtDNA突变的类型和特点 1、 癌细胞中mtDNA结构的改变 膀胱癌、肝癌、脑癌、肾癌、乳腺癌 2、 癌细胞中mtDNA拷贝数的改变 食管粘膜癌、旁粘膜和食管鳞癌 3、 mtDNA与核基因组的作用 二、 癌细胞中mtDNA突变的机理和影响 1、 mtDNA点突变的影响 2、 ROS 相关途径的影响 3、 肿瘤抑制蛋白p53的缺失产生的影响 肝癌中线粒体DNA的研究 1、携带肝炎病毒的肝细胞癌组织mtDNA突变频率(约70个位点)远高于许多其他类型肿瘤(如结肠癌、甲状腺癌、肺癌) 2、这些肝细胞癌患者非肿瘤部位肝组织的mtDNA突变频率(约40个位点)也明显高于对照组(未感染肝炎病毒的肝脏疾病, 如原发性或转移性肝癌、胆石病等)， 3、原发性肝癌组织的研究中发现了细胞内同时存在mtDNA 点突变和ROS异常的现象,提示肝癌的mtDNA突变及肝癌的发生可能与ROS升高有关。 4、研究B型肝炎病毒感染和肝细胞癌变之间的 关系发现, 在HBV感染过的肝细胞样本中D环区 域的突变数量高于年龄相近的正常组织。 表明慢性病毒性肝炎所致肝组织反复损伤和再生, 造成mtDNA突变的累积, 导致产生异常的RNA和呼吸链多肽, 使脱离呼吸的电子形成的氧自由基增加, 进一步造成mtDNA和核DNA损伤, 参与早期肝细胞致瘤性转化, 因此mtDNA突变频率与肿瘤恶性程度有关 Lee等关于61例肝细胞癌(HCC)及癌旁对照的mtDNA D-loop区的突变研究发现, 有24例(39.3％)存在D-loop区的体细胞突变, 其突变类型主要为集中于C-stretch区的T→C和G→A的碱基置换, 此外研究还指出D-loop调控区的突变可能是造成肿瘤细，mtDNA拷贝数变化的主要原因。 丁忠阳等 对原发性肝癌组织中mtDNA基因突变情况进行了研究, 证明线粒体D-Loop 区是一个具有高度多态性和突变性的区域, 在肝癌中突变率较高。 这些事实表明, 线粒体基因的突变可能在肿瘤的发生、发展中发挥了重要作用 肿瘤是一种在多因素作用下多基因受损并累积致使正常细胞细胞周期异常的一种细胞周期疾病;而其线粒体可能有着非常重要的作用，不同部位的实体性肿瘤中mtDNA 的突变和不稳定性不很一致。 线粒体与癌症治疗 肿瘤细胞产生能量的方式极为特别，大多数肿瘤细胞则通过糖酵解作用来为自身供能，这种作用机制效率较低，但不需要线粒体参与。 糖酵解无需氧气，而肿瘤细胞通常由于肿瘤无法生成供氧血管因而都处于缺氧状态。