2型糖尿病流行病学病因及发病机理.ppt

2型糖尿病的流行病学病因及发病机理 糖尿病流行情况（全球） 糖尿病流行情况（中国） 中国糖尿病三次全国性调查 时间 DM患病率 IGT患病率 1980 0.67％(1.00) ---- 1994 2.51％(3.75) 3.20％ 1996 3.21％(4.79) 4.72％ 15 年上升约4－5倍 现在有糖尿病患者人数约 3千万左右 中国糖尿病控制状态( DCDCP: 1997及2001） 2型糖尿病的病因—遗传与环境的共同作用 遗传因素 60％的患者有家族史 患者的1级亲属发生糖尿病的危险是普通人 　群的3-4倍 单卵双生子发病一致性高达90％ 人类基因组 候选基因的突变或表达异常 胰岛素抵抗 －葡萄糖转运蛋白，GLUT2及GLUT4的数量减少或活性降低导致肝胰岛素抵抗，及周围组织的胰岛素抵抗 －胰岛素受体：编码胰岛素受体α亚基和β亚基的基因都位于染色体的19p，现已鉴定了近40种突变，造 　成不同部位的受体或受体后胰岛素抵抗 2型糖尿病基因研究所面临的问题 由于以下因素导致的疾病异质性 1) 基因 (等位基因及非等位基因) 2) 基因与环境因素的交互作用 复杂的病理生理 较晚的发病 引起患者较早的死亡 诊断较为困难 发现糖尿病易感性基因的展望 根据已知的遗传病因，对疾病的亚型进行诊断分类 临床前期的危险因素评估，对疾病进行初级预防 研究各种遗传因素是如何影响药物的疗效和/或安全性的 开发新药，使其有更好的疗效及更少的副作用 基因治疗 环境因素 肥胖 热量摄入过多 体力活动不足 吸烟 衰老 …… 代谢综合征 　又名X综合征，胰岛素抵抗综合征 胰岛素抵抗是其基础障碍 包括一组导致动脉粥样硬化的症候群 基因背景的异质性→表型表达不一致 1999年WHO的工作定义建议 IGT 或 DM 和 IR 并伴有2种以上下列成分：高血压、高甘油三酯血症或（和）HDL-C降低、微量白蛋白尿 代谢综合征 高胰岛素血症 糖耐量异常和２型糖尿病 高血压 甘油三酯升高 高密度脂蛋白降低 向心性肥胖 小而密LDL 餐后脂血症 内皮功能障碍 纤溶系统异常 (↑PAI-1,↑纤维蛋白原等) 多囊卵巢综合征 胰岛素抵抗:遗传性的与获得性的影响 胰岛素敏感性评估 实践中判定胰岛素抵抗较困难 机体葡萄糖代谢的影响因素 靶组织对胰岛素反应的敏感程度（IR） 胰岛素产生的量（?细胞功能） 测定葡萄糖代谢能力的方法须彻底排除胰岛素缺乏的影响，才能较真实、准确地评估胰岛素敏感性 胰岛素敏感性评估 高胰岛素正葡萄糖钳夹技术（金标准） 微小模型（Minimal Model）计算公式 空腹胰岛素水平 空腹血糖/空腹胰岛素比值 OGTT血糖曲线下面积 / 胰岛素曲线下面积比值 稳态模型（Homa Model）的胰岛素抵抗指数 空腹血糖、胰岛素乘积的倒数 胰岛素耐量试验 2型糖尿病之胰岛素分泌缺陷 胰岛素第一时相快速释放的临床意义（细胞膜上的胰岛素等待释放） 维持正常血糖平衡所必需 正常肝脏胰岛素化的必需步骤 降低肝糖输出，抑制脂肪分解 一相释放消失是糖尿病的早期缺陷，导致餐后血糖和胰岛素升高 T2DM的餐时胰岛素分泌不足 早期胰岛素释放不足造成餐后高血糖 β-细胞功能障碍的多种原因 胰岛素抵抗与?细胞功能异常相关联 2型糖尿病的病理生理（1）脂毒性学说 脂毒性发生机制 脂肪酸的氧化增加而使得葡萄糖氧化减少 脂肪酸的酯化过程中产生了毒性细胞内信号血糖和脂肪酸的同时升高导致细胞内丙二酰辅酶A的前体柠檬酸堆积,抑制肉毒碱酯酰转移酶－1活性,引起细胞内长链脂肪酸酰基辅酶A堆积，并通过ATP敏感的钾通道、蛋白激酶C、解偶联蛋白－2等引起慢性毒性反应 游离脂肪酸对?细胞的影响 影响糖脂代谢关键酶活性或相应基因表达水平 FFA影响胰岛素原基因表达 ?细胞氧化磷酸化解偶联，抑制胰岛素分泌 胰腺内TG↑ ?细胞凋亡↑ 在有２型糖尿病家族史但未患糖尿病的易患人群中，血浆游离脂肪酸升高４天即出现胰岛素分泌受损 FFA促进β-细胞凋亡 2型糖尿病的病理生理（2）高糖毒性学说 长期高血糖可导致细胞功能的不可逆损害称为高糖毒性 高糖刺激使细胞线粒体产生过量反应性氧化产物（ROS) ROS抑制了细胞内GAPDH，促使糖代谢转向过度利用葡萄糖，激活多元醇途径、AGE、PKC途径和己糖胺途径等4大代谢途径，造成细胞功能异常 高糖毒性导致胰岛素抵抗的机制 骨骼肌A