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药物及生物活性小分子发现 与分子设计 3 1 2 4 SwissTargetPrediction DDI-CPI SEPPA 2.0 ProTox 5 总结与展望 SwissTargetPrediction 映射活性小分子的目标分子可以预测潜在机理和副作用 ——用于生物活性小分子靶点预测 生物活性小分子连接到蛋白或者大尺寸目标分子来调节生物活性： SwissTargetPrediction ——用于生物活性小分子靶点预测 特点： 结合2D和3D相似性测量； 预测可针对五个不同生命体； 数据集包括280381个小分子与2686个目标相互作用，其中66％的目标是人类的； 3D相似性计算： 18维特征实数向量： 每个分子通过ChemAxon molconvert工具生成20个同分异构体； 超过20个时，选择能量最低的构象；不足20个时，则选择全部构象； Manhattan距离： 构象x和y特征的曼哈顿距离计算公式： 最终的3D相似值计算公式： dij是20×20组里最小曼哈顿距离，所以s’1是其中最大值。 SwissTargetPrediction ——用于生物活性小分子靶点预测 2D相似性计算： 指纹描述分子： 分子指纹是一个多“位(bit)”的编码，每一位代表着某种预定义的子结构； 如果该子结构在某分子中存在；其分子指纹的对应位就是1，否则就是0； 谷本(Tanimoto)系数定量： Tanimoto系数介于[0, 1]之间； 如果A和B完全相同，交集等于并集，值为1；如果没有任何关联，交集为空，值为0； 对于分子指纹进行按位计算。 FP3分子指纹 Tanimoto系数公式 s’2= SwissTargetPrediction ——用于生物活性小分子靶点预测 序号 结构 名称 …… …… …… 7 (=S)? ? ? ? thioaldehyde 8 C(=)? thioketone 9 =N()? ? ? ? imine 10 C()=()? ? ? hydrazone 11 C()=()C(=)() Semicarbazone …… …… …… 结合3D和2D相似性得到预测分数： 3D相似阈值：s’10.65 ;2D相似阈值：s’20.3 正则化：s1=(s’1-0.65)/(1-0.65) ，s2=(s’2-0.3)/(1-0.3) 靶点预测分数(逻辑回归)：f(s1, s2)=(1+exp[-a0-a1s1-a2s2])-1 SwissTargetPrediction ——用于生物活性小分子靶点预测 Number of heavy atoms a0 a1 a2 =10 -3.262413174 6.322854779 6.568394002 11 -35.095483542 6.417589941 12 -3.837945832 4.912160662 6.662162587 13 -4.165145117 5.434698827 6.386047615 14 -4.098154884 5.071728873 5.880153979 15 -4.329105882 4.856611016 516 -4.315410702 45.757473315 17 -4.748260105 4.821008953 6.427766956 …… …… …… …… Precision(精确度)-预测分数曲线： 该服务器中的所有分子根据分子尺寸进行分组，每组有一个随机组成的1000个分子的子集用来评价精确度； 采用留一交叉验证法：通过和其他配体分子比较，每个分子进行预测； 靶点的精确度曲线：真阳性个数/同一组所有分子的预测目标分子个数； 根据曲线将目标分数映射到可能性值。 可能性仅仅是基于交叉验证得到的结果，并不代表真实的预测正确可能性 SwissTargetPrediction ——用于生物活性小分子靶点预测 交叉验证： 在给定的建模样本中，拿出大部分样本进行建模型，留小部分样本用刚建立的模型进行预报，并求这小部分样本的预报误差； K折交叉验证：初始采样分割成K个子样本，一个单独的子样本被保留作为验证模型的数据，其他K-1个样本用来训练，交叉验证重复K次，10折交叉验证最为常用； 留一验证：只使用原本样本中的一项来当做验证资料， 而剩余的则留下来当做训练资料 SwissTargetPrediction ——用于生物活性小分子靶点预测 Prostaglandin G/H synthase 前列腺素合成酶 Estrogen receptor 雌激素接收体 Chlorotrianisene 妇女因雌激素缺乏所引起的症状 男性前列腺增生 抑制尿酸转运蛋