4羟基2(4氟苯胺)5,6二甲基嘧啶的合成论文.docVIP

　　4羟基2(4氟苯胺)5,6二甲基嘧啶的合成论文 丁兵，马玉卓，王延安，罗艳，刘畅 【摘要】 目的 研究钾离子竞争性酸阻滞剂盐酸瑞伐拉赞关键中间体的合成方法。方法 以4氟苯胺为起始原料，在酸性条件下与氨基腈缩合生成N(4氟苯基)胍碳酸盐，后者脱酸，再与α甲基乙酰乙酸乙酯环合.freelethylpyrimidine ediate for the synthesis of an novel type of potassiumpetitive acid blocker, revaprazan hydrochloride. Methods The key intermediate inonitrile and 4fluoroaniline as starting materials via guanidination, desalination as ed by 1HNMR and MS. The improved procedure is easy to scale up for its convenient operation. Key petitive acid blocker；revaprazan hydrochloride;4hydroxy2(4fluoroanilino)5,6dimethylpyrimidine；synthesis 盐酸瑞伐拉赞(revaprazan hydrochloride)是韩国Yuhan公司开发的一种新型钾离子竞争性酸阻滞剂(potassiumpetitive acid blocker，PCAB)，2007年获韩国FDA批准上市用于治疗十二指肠溃疡和胃炎。该药具有潜在的抑制基础胃酸分泌的作用，与传统H+/K+ATP酶抑制剂(PPI)相比，PCAB临床呈现起效快，避免了缺乏胃酸诱发的不良反应等优点［1-3］。盐酸瑞伐拉赞治疗胃溃疡的适应证已完成临床Ⅲ期研究，治疗胃食管反流症、功能性消化不良以及根除幽门螺杆菌的适应证也已进入临床Ⅱ期研究。Glaxo Smith Kline公司已获盐酸瑞伐拉赞的全球范围开发和市场许可，目前国内尚未上市。 本文作者已报道盐酸瑞伐拉的合成［４］，本文主要是围绕关键中间体4羟基2(4氟苯胺)5,6二甲基嘧啶(1)的合成进行研究。合成方法见图1。 图1 4羟基2(4氟苯胺)5,6二甲基嘧啶的合成路线（略） Figure 1 Synthesis route of 4hydroxy2(4fluoroanilino)5,6dimethylpyrimidine 1 实验部分 核磁共振氢谱用Varian 500型核磁共振仪测定，三甲基硅烷为内标；质谱用ZABHS质谱仪测定；熔点用X6型显微熔点仪测定，温度计未校正。除非另外指明，所有试剂均为分析纯或化学纯。 1.1 N(4氟苯基)胍碳酸盐(3)的制备 4氟苯胺(22.2 g，0.2 mol)加至装有机械搅拌器、温度计、滴液漏斗的250 mL三口瓶中，搅拌下滴加质量分数32%的HCl溶液至pH值2.0左右，缓慢升温至85 ℃，于2 h内滴加质量分数50%氨基腈水溶液(9.34 g，0.22 mol)。保温搅拌3 h，冷却至室温，缓慢滴加Na2CO3(21.2 g，0.2 mol)的水溶液60 mL，滴毕，继续搅拌反应1 h。析出灰色固体，抽滤，先后用水60 mL和乙酸乙酯60 mL漂洗滤饼，干燥，得浅灰色颗粒状固体3 (34.7 g，收率80.7%)，mp 175～176 ℃(文献［5］：收率81.4%，mp 175 ℃)。1HNMR(DMSOd6)δ：5.50～6.88 (brs，4H，NH)，6.78～6.89 (m，2H，aromatic)，7.07～7.17 (m，2H，aromatic)。 1.2 4羟基2(4氟苯胺)5,6二甲基嘧啶(1)的制备 在配有机械搅拌器、温度计、球形冷凝管的250 mL三口瓶中，加入甲醇钠(4.05 g，0.075 moL)和无水甲醇(30 mL)搅拌5 min，固体溶解后加入化合物3(5.33 g，0.025 moL)，升温至40～45 ℃搅拌2 h。加入吡啶30 mL，缓慢升温至回流，于1 h内缓慢滴加α甲基乙酰乙酸乙酯(9.0 g，0.062 5 moL)，滴毕，维持回流温度下反应2 h。反应液浓缩后，冷至室温，加入50 mL水，溶液用质量分数32%的HCl调pH值至7，搅拌2 h。析出浅黄色固体，抽滤，先后用水30 mL和丙酮30 mL漂洗滤饼，干燥，得浅黄色粉末状固体1(5.31 g，91.2%)，mp 254～256 ℃(文献［5］：收率