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　　p53与HPV相关性宫颈癌论文 【关键词】 宫颈癌；p53；HPV；治疗 宫颈癌是女性常见的恶性肿瘤，居女性生殖系统恶性肿瘤的第二位，每年都有370 000新发病例，而且约190 000妇女死于这种疾病。近几年来由于普查和宫颈损伤后治疗的进步，发达国家宫颈癌发病率和死亡率显著下降；发展中国家宫颈癌发病率约占女性恶性肿瘤的20％～30％，仍是威胁女性健康的主要问题之一。因此宫颈癌的病因、发病机制和治疗的研究受到国内外学者的高度重视。 1 HPV与宫颈癌 分子流行病学已经明确表明高危型人乳头瘤病毒(Human papillomavirus，HPV)是宫颈癌的主要致病因素。在几乎所有宫颈鳞癌(大于99.7％)和大于70％的宫颈腺癌中可以检测到HPV 1。目前已经发现130余种HPV亚型，大约40种感染生殖系统.freel，长度约7.9kb，只有一条链编码开放阅读框(ORFs)，由早期基因(E)、晚期基因(L)和非编码区(上游调控区或长控制区)组成。早期基因有E1、E2、E4、E5、E6和E7，这些基因在病毒感染机体初期表达并调控病毒DNA复制、翻译和细胞周期转化等功能。其中E6和E7在细胞永生和转化方面作用最强，与HPV相关性宫颈癌关系也最密切。 HPV16 E6编码蛋白长度为151个氨基酸，大部分为阳性。该蛋白结构上含有四个CysXXCys基序，可形成两个锌指直接和锌结合，具有转录活性、细胞转化、永生化和与细胞蛋白结合的重要功能；另一个结构是PDZ结合区，该结合区可以调节棘细胞层细胞增殖，通过干扰正常细胞的黏附性使肿瘤向恶性发展。 尽管女性肛门生殖器HPV16的感染率可达50%～70%，但是只有不到5%感染高危型HPV的妇女发展为宫颈上皮内瘤（cervical intraepithelial neoplasia，CIN），而且只有10%～20%的CIN患者进展成浸润性癌。这些表明其他病毒或者非病毒高危因素也影响着HPV16对机体的作用。已有研究明确病毒本身的作用不容忽视，比如HPV感染持续存在，癌基因E6和E7的持续表达，病毒DNA整合到宿主细胞染色体上以及E2基因的失活均可使CIN发展成肿瘤3；而宿主方面，HLA的基因型和p53的多态性以及宿主的细胞免疫对宫颈癌的发生也非常重要 4,5 2 p53与宫颈癌 2.1 p53的特性 p53是细胞生长分化的关键抑癌基因，已发现与一半以上人类癌症相关。人类p53基因定位于17p13.1，有11个外显子组成，编码53kD核酸蛋白。该蛋白含有393个氨基酸，从结构上分为4个功能区：氨基端的前42个氨基酸构成转录激活区，正性调控GADD45、p21、bax和IGFBP3等基因；中央区域从第102个到292个氨基酸是p53的DNA结合区；从第342个到355个氨基酸是寡氨酸必需的AA四聚区；羧基端从第367个到393个氨基酸是p53结合特定序列的空间或构象调控区。 细胞正常生长情况下，p53并不是必需，且半衰期短，在细胞内含量低。如果细胞内DNA受到损伤或其他异常增殖刺激，p53被激活,蛋白表达量增加，然后与下游基因p16、p27、p21和GADD45相互作用，抑制细胞周期素/细胞周期素依赖性激酶复合物，使细胞周期停滞在监测点进行DNA修复。修复成功，细胞周期继续进行；修复失败，p53蛋白又激活诸如bax、bcl2、cmyc等调控蛋白，诱导凋亡。因此p53在诱导细胞周期停滞、修复损伤的DNA以及诱导细胞凋亡等方面发挥着重要作用。如果p53功能失活或者被降解，就会导致受损的DNA进入细胞周期，细胞无限制增殖导致肿瘤发生。 2.2 p53 codon 72多态性与HPV相关性宫颈癌 1987年，从正常人体细胞中克隆出p53cDNA，发现p53基因第4外显子第72位密码子(p53 codon 72)存在两种变异形式：编码脯氨酸（Proline，p53Pro）的CCC和编码精氨酸（Arginine，p53Arg）的CGC。在实体肿瘤中，p53的突变和杂合性缺失很常见，但是这些现象却很少发生在宫颈癌中6。那么p53 codon 72的多态性分布是否影响宫颈癌的发生发展？1998年Storey等7首次发现p53Arg纯合型的个体更易感染HPV，其患宫颈癌的几率是Pro型个体的7倍。此后，在不同国家、地区和民族中研究结果尽管不一致，但都表明p53 codon 72的多态性与宫颈癌的发生发展密切相关。 这种相关性主要表现在： 第一， p53Arg蛋白通过E6诱导的泛素途径被降解的程度随HPV E6量的增加而增加，而p53Pro仅有轻微降解8。p53的降解目前发现有两种途径：一是宫颈上皮细胞没有感染HPV，或者感染后细胞内仅有微量的HPV E6表达时，p53的降解主要通过